[发明专利]一种(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明医药中间体合成领域，具体涉及一种(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法。

背景技术

(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷是重要的医药中间体，专利文献WO2011/019090 A1公开了一种合成(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的方法，其合成路线如下：

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在步骤（2）中，其用氢化铝锂在环戊基甲基醚溶剂中将(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷还原成(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，氢化铝锂与(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷的摩尔比达2.1：1，然而，反应产物的粗得率也只能达到57%，且成本高。

发明内容

本发明的目的是对上述方法进行改进，以提高(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的收率，降低成本。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的合成方法，包括将氢化铝锂与(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷混合反应得到(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷，其特点在于，所述反应是在四氢呋喃溶剂中进行，且氢化铝锂与(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷的摩尔比为（1～1.5）：1，反应温度为25～65℃，反应时间为15～24小时。

进一步，所述氢化铝锂与(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷的摩尔比为1.25：1，反应温度为65℃，反应时间为20小时。

反应液中，(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷的浓度一般可控制在0.05～0.1mol/L。优选地为0.07～0.08mol/L。

有益效果：本发明对现有氢化铝锂与(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷反应条件进行改进，在本发明的条件下，即使经过纯化后，反应产物(3R)-1-[( R)-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的收率也能高达87～98%，远高于现有的57%的收率，而氢化铝锂的当量也只需控制在1～1.5eq，也远低于现有的2.1eq，节约了原料成本。

附图说明

图1为实施例1所得（3R）-1-[( R )-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷的HNMR图谱。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明。

实施例1

合成过程如下：

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R-(+)-苯乙胺 (30.0g，0.25mol, 1.0eq)和衣康酸二甲酯(40g，0.25mol, 1eq)混合，145℃下回流4h，反应结束后，柱层析分离(依次用体积比为30:1:1、20:1:1和5:1:1的石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷混合液洗脱)，得（3R）-1-[( R )-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷 (化合物2)20g，收率32%。

将800mL 四氢呋喃（THF）降温至0℃时，慢慢加入氢化铝锂(3.8g，0.1mol,1.25eq),待全部溶解后，慢慢滴入（3R）-1-[( R )-1-苯乙基]-3-羧酸甲酯吡咯烷(20g，0.08mol,1eq)的THF(200mL)溶液，0℃下搅拌10min后升温至65℃回流20h，停止反应，在0℃下滴加2mol/L NaOH水溶液，滤掉白色沉淀物，用1200mL THF 洗涤白色沉淀物，合并有机相，蒸除THF，加入1500mL水，用4L 二氯甲烷（DCM）萃取。蒸除有机溶剂，得浅黄色油状产物 16g，即为（3R）-1-[( R )-1-苯乙基]-3-羟甲基吡咯烷（化学结构如化合物3），收率97.56%。