[发明专利]包含利拉列汀和任选的SGLT2抑制剂的药物组合物及其用途

说明书

本申请是申请日为2010年2月11日、申请号为201080007663.6(国际申请号为PCT/EP2010/051735)、发明名称为“包含利拉列汀和任选的SGLT2抑制剂的药物组合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及包含利拉列汀(linagliptin)作为第一活性药物成份的药物组合物。此外，本发明涉及包含该药物组合物的药物剂型。此外，本发明涉及制备该药物剂型的方法。此外，本发明涉及药物组合物和药物剂型在治疗和/或预防所选疾病及医学病症中的用途，尤其是一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、空腹血糖异常(impaired fasting blood glucose)及高血糖症的病症。此外，本发明涉及治疗和/或预防这些疾病及医学病症的方法，其中向有需要的患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。 

现有技术

化合物利拉列汀为DPP-IV抑制剂。还称为CD26的酶DPP-IV(二肽基肽酶IV)为已知导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白质从N末端裂解二肽的丝氨酸蛋白酶。由于此性质，DPP-IV抑制剂干扰包括肽GLP-1的生物活性肽的血浆含量，且被视为治疗糖尿病(尤其II型糖尿病)的有前景的药物。 

在尝试制备所选DPP-IV抑制剂(例如利拉列汀)的药物组合物时，已经观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制剂显示与多种常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精)的不相容性、降解问题或提取问题。尽管化合物本身非常稳定，但其与固体剂型中所使用的许多赋形剂以及与赋形剂的杂质反应，尤其在片剂中提供紧密接触时及在高赋形剂/药物比例下。氨基似乎与还原糖，以及其它反应性羰基，以及例如因氧化而在微晶纤维素表 面形成的羧酸官能团反应。 

这些未知的困难主要见于由于所选抑制剂(例如利拉列汀)的惊人效用所需的低剂量范围。因此，需要药物组合物来解决这些与所选DPP-IV抑制剂化合物的出乎意料的效用有关的技术问题。在WO2007/128724中公开了包含利拉列汀作为唯一活性药物成份的药物组合物。 

II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。 

在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。 

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。 

治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。 

因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。 

SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。 

发明目的 

本发明的目的在于提供包含利拉列汀的药物组合物，该药物组合物不显 示或仅显示最低限度的利拉列汀降解的迹象，因此使其具有良好至极佳的贮存期。 

本发明的另一目的在于提供包含利拉列汀的药物组合物，该药物组合物具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。