[发明专利]一种含拉西地平的组合物制备方法

权利要求书

1.一种含拉西地平的组合物制备方法，其特征在于包括一锅法两步反应合成拉西地平及以拉西地平为有效成分的组合物的制备。

2.根据权利要求1所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于以下步骤：

（1）备料：三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇，有机酸/无水乙醇，氨基巴豆酸乙酯/无水乙醇。

（2）制备：将邻苯二甲醛溶于无水乙醇，控制温度搅拌下，滴加三苯亚膦基乙酸叔丁酯/无水乙醇溶液，保持温度继续反应。中间产物不需分离，降低反应温度，向反应体系加入已备好的氨基巴豆酸乙酯/无水乙醇溶液，搅拌均匀后，滴加有机酸/无水乙醇溶液，保持温度继续搅拌反应。

（3）纯化：反应完毕，将反应液倾入5%碳酸氢钠水溶液中，搅拌，过滤，充分洗涤滤饼，干燥得拉西地平粗品。经重结晶、脱色得拉西地平纯品。

3.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于合成反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，其中优选无水乙醇。

4.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于三苯亚膦基乙酸叔丁酯溶于无水乙醇的比例为1:1-3（m/v）；有机酸溶于无水乙醇的比例为1:0.5-1.5（m/v）；氨基巴豆酸乙酯溶于无水乙醇的比例为1:2-4（m/v）。

5.根据权利要求1、2或4所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种，其中优选三氯乙酸。

6.根据权利要求1、2或4所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于投料量邻苯二甲醛：三苯亚膦基乙酸叔丁酯：氨基巴豆酸乙酯与三氯乙酸的摩尔比为1:1-2:1-3:0.5-2。

7.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于邻苯二甲醛与三苯亚膦基乙酸叔丁酯的反应条件为0-30℃，滴加时间控制在15-45分钟，保持温度继续反应0.5-3小时。

8.根据权利要求1或2所述的一锅法两步反应合成拉西地平，其特征在于体系继续与氨基巴豆酸乙酯反应的条件为有机酸/无水乙醇溶液的滴加时间在30-120分钟，保持温度继续搅拌反应1-4小时。

9.根据权利要求1所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于以下步骤：

（1）将拉西地平与稀释剂加入无水乙醇中，加热搅拌使完全溶解。

（2）将热溶液过滤后趁热倒入托盘，真空干燥，，得到白色疏松粉末状含拉西地平的组合物。

10.根据权利要求1或9所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于稀释剂为甘露醇、甘氨酸、葡糖糖中的一种，优选甘露醇。

11.根据权利要求1、9或10所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于投料量拉西地平：甘露醇：无水乙醇为1:6-10:2-10（m/m/v）。

12.根据权利要求1或9所述的以拉西地平为有效成分的组合物的制备，其特征在于真空干燥条件为20-40℃，12小时。