[发明专利]一种多功能新型小肽、包含该肽的组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多功能新型小肽，具体地涉及一种具有Syntaxin1A H3结构域类似功能的小肽，还涉及含有该小肽的组合物以及该小肽或组合物在制备治疗或预防高血压、减少脂肪、改善皱纹、改善睡眠的药物、保健品或化妆品中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

神经递质是指神经元在进行化学突触传递过程中，起信息传递的化学物质，神经递质在神经元细胞中合成，存储于神经末梢的突触小泡中，在外界刺激的作用下，一种称为N-乙基马来酰胺敏感因子附着蛋白受体（Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor proteins，SNARE）的蛋白刺激突触小泡，使其释放出神经递质，并经突触缝隙到达突触后膜，产生突触去极化电位或超极化电位，导致突触后神经兴奋性升高或降低。

SNARE是一类位于细胞器及膜泡膜上的跨膜蛋白家族，介导膜泡与靶膜的准确识别。SNARE复合体(SNARE complex)由两个位于细胞质膜上的定向SNARE蛋白（target-SNARE)Syntaxin1A、SNAP-25以及一个位于囊泡膜上的囊泡SNARE蛋白(vesicle-SNARE)VAMP-2三者组成。在参与神经递质传递过程中，Syntaxin1A和SNAP-25首先形成一个中间复合体，即定向SNARE复合体(target-SNARE complex)，再与VAMP-2结合，形成SNARE复合体。

从生理上来讲，皱纹的产生与面部肌肉纤维的紧张收缩有关。在外界作用下，SNARE受体刺激突触小泡，使其释放出乙酰胆碱、儿茶酚胺等兴奋性神经递质，促使肌肉发生收缩。而通过直接减少肌肉运动收缩或减弱神经递质对肌肉收缩的作用可以减少皱纹的产生或者消除已经生成的皱纹。

当前已有部分开发的产品及其相关发明涉及通过阻断乙酰胆碱在神经-肌肉接头处的释放和抑制SNARE受体的合成，引起脸部肌肉组织的松弛，释放皱纹。如A型肉毒毒素（Botox）结合到神经元细胞膜，通过钙和pH依赖易位过程进入细胞，并以温度和锌离子依赖方式阻断SNARE位点，从而抑制了钙依赖性神经元的细胞释放神经递质，使得肌肉因没有接受到信息而不产生收缩。

目前，Botox获美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的适应症有：慢性偏头痛、腋下严重出汗（多汗症）、眼睑痉挛和斜视（眼肌异常症）、颈肌异常症、成人肢体痉挛、眉间皱纹和改善鱼尾纹线外观。其中用于治疗眉间皱纹和改善鱼尾纹线外观的Botox Cosmetic是FDA批准的唯一治疗药物。检索美国专利数据库，Allergan公司已为Botox的90多种潜在适应症申请了专利。

虽然Botox除皱效果优异，但因其毒性强，只能在医嘱条件下谨慎使用，难以普及。因此另有公司试图合成与SNAP-25类似的小肽，以期达到与Botox相似的功效，如西班牙LipoTec公司的Agriline和法国Kappa Biotech公司开发的LETTICELINE。该小肽是一种已肽物（Ac-EEMQRR-NH2），模仿了SNAP-25的末端链，可与SNAP-25竞争占有SNARE中的位置，从而抑制了钙依赖性儿茶酚胺从亲铬细胞中释放出来。虽然这类小肽效果较Botox弱，但临床研究证明连续使用30天10%浓度小肽可减轻皱纹30%左右。另一种生物活性肽来源自蜂毒、蛇毒、蟾毒等生物神经毒素，可迫使体内信号通路阻断，例如来自蝮蛇（Wagler）的Waglerin-1毒液是一个22-氨基酸肽选择性结合乙酰胆碱受体（nAChPs）。瑞士Pentapharm公司合成的三肽模拟Waglerin–1的功能，已经以SYN-AKE上市，SYN-AKE作用于突触后膜，通过结合到nAChP的小亚单位达到阻止乙酰胆碱与受体结合的目的，从而抑制肌肉收缩，减少皱纹生成。

预计在未来数年中将会有更多的神经递质抑制剂被开发和应用。但是，目前已开发和申请专利的抑制剂主要是通过强烈阻断完整的神经细胞信号通路达到目的，因此可能会引起正常细胞的信号通路紊乱。而在机体中还存在着另一种天然的神经信号抑制通路，利用此通路，既可以达到抑制神经兴奋，阻止肌肉收缩的效果，又可以避免外在强制阻断信号通路的弊端。因此，开发天然神经信号抑制通路激活剂比开发兴奋神经递质抑制剂更为重要和安全。

主要的神经递质包括乙酰胆碱、儿茶酚胺、谷基酸、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、P物质、和一氧化氮等。其中GABA和谷氨酸为抑制性神经递质，其他均为兴奋性神经递质。