[发明专利]嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用

说明书

本申请为2006年5月1日提交的申请号为PCT/US2006/016541、发明名称为“嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用”的国际申请的分案申请，该国际申请于2007年11月1日进入中国国家阶段，申请号为200680014943.3。

技术领域

本发明涉及嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于制备治疗全身性肥大细胞增多症的药物的应用。本发明还涉及一种治疗全身性肥大细胞增多症的方法。

背景技术

全身性肥大细胞增多症(SM)可以被分类为惰性SM(几乎没有或者没有器官功能受损的迹象)、侵袭性SM(存在器官功能受损)、伴有血液学非肥大细胞疾病的SM(SM-AHNMD)和肥大细胞白血病。成人SM的临床表现多种多样，包括皮肤病(通常为色素性荨麻疹)、肥大细胞介质-释放症状(头痛、面红、头晕、晕厥、过敏反应等)、以及直接或间接的器官损害(由溶解性骨损害、骨质疏松症或骨折引起的骨疼痛、肝脾大、由骨髓牵涉引起的血细胞减少症)。此外，大约20％患有SM的患者可能表现出显著的并且有时是孤立的血液嗜曙红细胞增多(Tefferi和Pardanani2004)。

一般而言，肥大细胞白血病是存活以月计的末期疾病并且迄今为止没有有效的治疗。无痛SM的自然史要好得多，具有以数十年计的平均存活期并且极少发展为侵袭性SM和SM-AHNMD。SM-AHNMD的结果是由相关的AHNMD决定的并且其明显比没有AHNDM的SM更坏。对于惰性SM和没有AHNMD的侵袭性SM而言，骨髓肥大细胞和嗜曙红细胞含量增加、血清碱性磷酸酯酶升高、贫血和肝脾大都与不良预后有关(Tefferi和Pardanani2004)。当用进行治疗时，在伴有FIP1L1-PDGFRα基因融合的SM患者体内获得了完全的组织学和临床缓解(Pardanani2003a,Pardanani2003b)。

现在已经发现，嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物可有效对抗SM，尤其是伴有FIP1L1-PDGFRα基因融合的SM。

本发明要解决的问题是提供可用于治疗尤其是全身性肥大细胞增多症，尤其是伴有FIP1L1-PDGFRα基因融合的SM的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物。

发明内容

本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物(下文:“嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物”)以及该类化合物的N-氧化物或可药用的盐用于制备治疗全身性肥大细胞增多症和伴有FIP1L1-PDGFRα基因融合的SM的药物组合物的应用:

其中

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选地被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基、或包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个氧原子和零或一个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在各种情况中未被取代或者被单-或多取代；并且

R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基、或包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个氧原子和零或一个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在各种情况中未被取代或者被单-或多取代；

或者其中R₁和R₂一起表示任选地被低级烷基、环烷基、杂环基,苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二取代的具有四、五或六个碳原子的亚烷基；具有四或五个碳原子的苯亚烷基(benzalkylene)；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中的氮未被取代或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N,N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基所取代；

R₄表示氢、低级烷基或卤素。

本发明还涉及式I的化合物用于治疗或预防全身性肥大细胞增多症的应用。

除非另有说明，否则上下文所用的一般术语在本公开物中优选地具有下面的含义: