[发明专利]一种用于治疗脓毒症急性肺损伤的小核酸药物

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，涉及一种小分子RNA即HuR siRNA在制备脓毒症急性肺损伤或肺部炎症疾病的治疗药物中的用途。

背景技术

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是各种肺内外致病因素导致的以顽固性的低氧血症和呼吸窘迫为特征的全身炎症反应综合征。急性肺损伤常见的病因有脓毒症、创伤、休克等。脓毒症(sepsis)是其最多见的病因。

目前脓毒症急性肺损伤的主要发病机制包括以下几种，(1)细胞机制：参与炎症的主要细胞有中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞、淋巴细胞等。Lea F等研究显示，中性粒细胞凋亡与脓毒症严重度成反比例关系。脓毒症时可激活肺泡巨噬细胞释放大量前炎症细胞因子。此外血管内皮细胞和/或上皮细胞损伤加速急性肺损伤的发展。在ALI时,活化的淋巴细胞数目和活化的强度都有增高,参与ALI的发展。(2)促炎细胞因子和抗炎细胞因子机制：在脓毒症致急性肺损伤过程中,机体释放多种促炎症细胞因子和炎症介质,引起炎症反应。与此同时,机体也出现了各种抗炎症细胞因子,两者之间的平衡维持机体内环境稳定,若两者失衡,则出现失控性全身炎症反应综合征(SIRS),研究显示全身炎症反应综合征(SIRS)的开始是脓毒症致急性肺损伤发病机制的一个关键环节,决定是否发生肺损伤,成为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征发病的基础。促炎细胞因子和炎症介质包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素(IL)21、IL26、IL28、磷脂酶A2、血小板激活因子(PAF)、一氧化氮(NO)等。其中,TNFα是导致脓毒症及其相关性AL I的重要的启动因子。(3)血凝和纤维蛋白溶解抑制：在正常情况下,全身循环和肺中凝血及纤维蛋白沉积得到控制,在严重脓毒症、ALI和ARDS的失控性炎症环境中,这些系统转向促凝和抗纤维蛋白溶解,炎症介质通过损害抗凝和纤维蛋白溶解来促进这些反应。反过来,凝血酶形成增加炎症反应和加重损伤。纤维蛋白沉积和随后刺激成纤维细胞聚集及胶原的分泌,导致肺间质纤维化。最近的研究表明抗凝剂对严重脓毒症致急性肺损伤的发展显示了积极效果。

虽然在临床上应用药物治疗ALI有一定的进展，但ALI发病的具体机制的认识还不全面。因此,对脓毒症致急性肺损伤的机制进行系统深入的研究，在脓毒症和AL I/ARDS的治疗上具有重要的意义(占利民等,安徽医药，脓毒症相关性急性肺损伤发病机制研究进展，2010)。

由于急性肺损伤病因病机复杂，病死率高，目前临床上尚无确切有效的控制病死率的药物。常用的治疗方法有机械通气、β2受体激动剂、抗炎抗氧化、抗凝溶栓、表面活性剂等。

目前有一些siRNA已被研究认为对ALI有治疗作用，这些siRNA作用的靶基因有HO-1、MIP-2、Fas ligand、angiogenic growth factor-2、discoidin-2、ENaC、Cavelin-1、C5A receptor等。这些研究均从实验上提供了有力的证据表明siRNA是治疗急性肺损伤很有前景的药物。但值得注意的是siRNA应用于临床仍面临许多挑战，例如如何确保siRNA的组织特异性并能被靶细胞有效地摄取。目前认为未修饰的siRNA经吸入或支气管注入能特异地作用于肺组织，而siRNA的使用量与其能否被靶细胞摄取及能否有效地阻断靶基因相关。另外，siRNA的使用时期也取决于疾病的病理状态。

HuR是一种常见的RNA结合蛋白，能结合于多种细胞因子的3’-UTR上富含AUUUA序列，从而稳定目标RNA或促进目标RNA的翻译。已经发现参与急性肺损伤的很多炎症因子如TNFα，COX-2mRNA的3’-UTR含有很多AUUUA序列，HuR能结合这些序列，从而稳定这些炎症因子表达促进炎症发展。到目前为止，并没有针对HuR设计siRNA用于脓毒症急性肺损伤治疗。根据该不足，本发明设计HuR的干扰siRNA，通过胆固醇修饰后增加肺部细胞对siRNA的摄取，尾静脉给药siRNA用于治疗急性肺损伤，结果表明胆固醇修饰的HuR siRNA能显著缓解脓毒症急性肺损伤。表明胆固醇修饰后的HuR siRNA能用于缓解或治疗肺部急性肺损伤，对肺部炎症性疾病有很能好的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供胆固醇修饰的HuR siRNA在制备急性肺损伤的治疗药物中的用途。