[发明专利]miR181s在制备治疗急性肠炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，涉及一种小分子RNA即miR‐181d在制备急性肠炎的治疗药物的用途。

背景技术

炎症性肠病（IBD）是指一组慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其病因和发病机制尚未完全明确，已知肠道黏膜免疫系统异常反应所致的炎症反应在IBD发病中起重要作用。目前认为是由多因素相互作用引起，主要包括环境变化、基因多态性、肠道菌群失调、初始及适应性免疫反应。环境因素如吸烟、饮食、卫生条件等；近年来发现了近70种CD相关基因、50种UC相关基因，表明IBD是多基因病，而且是遗传异质性疾病（不同人种IBD发生与不同基因相关）；微生物在IBD发病中的作用一直受重视，近年认为IBD是针对自身肠道菌群的异常免疫反应引起；肠道粘膜免疫系统在IBD肠道炎症发生、发展、转归过程中始终发挥重要作用。总之，对IBD病因及发病机制的认识可概括为：环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群的参与下，启动了肠道初始免疫及适应性免疫系统，最终导致免疫反应和炎症过程。可能由于抗原的持续刺激或免疫调节紊乱，这种免疫炎症反应表现为过度亢进和难于自限。

目前对IBD的治疗手段主要有一般治疗、药物治疗和手术治疗。治疗方案的选择主要根据疾病的严重程度、病变部位、病人对药物的耐受情况，并结合治疗反应来决定。一般治疗强调饮食、营养支持、纠正水电解质平衡紊乱及对症治疗。药物治疗包括传统药物治疗及新型生物制剂。传统药物主要有抗炎药及免疫抑制剂。氨基水杨酸制剂是治疗本病的常用药，如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪，适用于轻、中度患者及UC缓解后维持治疗。糖皮质激素如泼尼松龙治疗中、重度患者效果更佳。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤、在疾病严重期的治疗起重要作用。疾病难治阶段则考虑选择手术治疗来改善病人的状况。

近年来，新型生物制剂的应用越来越受到人们重视。目前治疗IBD的抗肿瘤坏死因子TNF‐α制剂主要有三种：英夫利昔、阿达木单抗、赛妥珠单抗。IFN‐γ抑制物Fontolizumab，是一种人源化的抗干扰素γ抗体，治疗节段性肠炎有很好疗效。选择性细胞粘附分子抑制剂如那他珠单抗以被FDA批准用于中重度克罗恩病。其他生物学治疗药物如粒细胞集落刺激因子、CD3单抗也相继进行了相关的临床研究。但是还没有治疗炎症性肠病的小核酸药物出现。

miRNA是一类具有调控功能的非编码RNA，它们主要参与基因转录后水平的调控。miRNA对靶基因的调控主要是通过对靶基因转录体的切割和或对其翻译抑制两种机制来实现的。这两种机制的选择主要取决于它与靶基因转录体序列互补的程度，如果miRNA与靶基因转录体信使RNA有充分的互补，miRNA将通过切割方式来调控靶基因；如果miRNA与靶基因转录体信使RNA没有充分的互补，但有多个互补位点，miRNA将通过翻译抑制的方式来调控靶基因。在大多数情况下(例如在动物中)，复合物中的单链miRNA与靶mRNA的3’‐UTR不完全互补配对，从而阻断该基因的翻译过程。RISC是miRNA对基因调控的物质基础。RISC组成的核心成分是miRNA或siRNA以及各种蛋白，其中Ago蛋白是RISC中对靶基因转录体进行剪切的物质。与mRNA的切割机制相比，miRNA抑制翻译机制的认识还不是完全清楚。通过实现对细胞因子mRNA降解与翻译抑制，miRNA调控许多细胞因子的半衰期、翻译水平与时空分布，广泛参与机体免疫反应，其中包括调节T、B细胞的发育及分化，免疫细胞的增殖，抗体类型转换，炎性介质的释放及各种免疫性疾病等。