[发明专利]一种丙氧咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学或药物领域，特别是一种丙氧咪唑的制备方法。

背景技术

丙氧咪唑（Oxibendazole）,又名丙氧苯咪唑、奥苯达唑，是一种苯并咪唑类广谱驱虫药，首先由美国史克制药公司研制成功并作为兽药上市，对马、羊、狗、猫。大白鼠及小鼠体内自然、继发感染线虫、蛔虫、钩虫、丝虫、孢虫及绦虫均有显著的杀虫作用。丙氧咪唑的杀虫机理为抑制虫体对糖元的利用，导致糖元的枯竭，使寄生虫无法生存和发育。最近，有报道介绍了丙氧咪唑在抗血管生成类药物、抗肿瘤药物及抗湿性老年视黄斑变性药物中的应用，以及在治疗鼻炎、鼻窦炎新剂型的应用。因此，丙氧咪唑的研制生产一直受到国内外广泛的关注。

目前，关于丙氧咪唑的合成路线的报道比较少：（1）专利GB1123317以对乙酰氨基苯酚（2）为原料，与溴丙烷在氢氧化钾作用下在乙醇中回流3小时得到4-丙氧基乙酰苯胺（3），所得中间体在冰醋酸/醋酐/水的混合溶剂中经浓硝酸硝化得到4-丙氧基-2-硝基乙酰苯胺（4），进一步克莱森碱作用下水解脱乙酰基得到4-丙氧基-2-硝基苯胺（5），本中间体在盐酸溶液中经氯化亚锡还原得到4-丙氧基-1,2-苯二胺（6），最后依次与硫甲基异脲和氯甲酸甲酯反应得到丙氧咪唑粗品（1），并经精制得到丙氧咪唑。具体路线如下：

（2）专利CN1022050012与专利GB1123317所介绍路线基本一致，不同点在于①利用相转移催化剂，将缩合和硝化进行一勺烩；②还原采用硫化碱，将水解脱乙酰基和还原合并为一步；③环合剂采用的是硫甲基异脲甲酸甲酯。具体路线如下：

上述方法有以下弊端：（1）原料对乙酰氨基苯酚价格高，路线成本高；（2）缩合用到的原料为溴丙烷，含溴废水对环境危害较大，后处理复杂；（3）还原采用氯化亚锡或硫化碱，污染大；（4）采用了含硫的环合剂，副产物为甲硫醇，除臭味对大气和水体均造成污染外，也会由于其具有麻醉作用对人体造成伤害。

发明内容

本发明的目的是：针对现有技术中的不足，提供一种成本低、污染小的丙氧咪唑的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种丙氧咪唑的制备方法，包括如下步骤：

（1）硝化：以间二氯苯为原料，在浓硫酸催化下经硝酸硝化，反应结束分去废酸层，碱中和，水洗有机层得到2,4-二氯硝基苯；

（2）氨化：2,4-二氯硝基苯在与氨化试剂反应得到2-硝基-5-氯苯胺；

（3）缩合：2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇或正丙醇的碱金属盐缩合得到2-硝基-5-丙氧基苯胺；

（4）还原：2-硝基-5-丙氧基苯胺经催化氢化还原法或是水合肼还原法还原得到4-丙氧基-1,2-苯二胺；

（5）环合：4-丙氧基-1,2-苯二胺在环合剂作用下进行环合得到丙氧咪唑。

进一步的，步骤（1）的反应条件为：以间二氯苯为原料，在浓硫酸催化下经硝酸硝化，所述浓硫酸与间二氯苯的摩尔比例为0.5～5:1，硝酸与间二氯苯的摩尔比为0.8～1.5:1，反应温度为0～20℃，硝化反应时间为1～5h，反应结束分层去废酸层，碱中和，水洗有机层至中性，得到2,4-二氯硝基苯，所用的碱选自浓度为1%～50%的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液或它们的混合物。

进一步的，步骤（2）的反应条件为：氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为4～16︰1，所述氨化试剂选自液氨或是氨水，溶剂与2,4-二氯硝基的质量比为1.5～5:1，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲苯、甲苯、水或它们的混合物，反应温度为80～250℃，反应压力为0.8～10.0MPa。

更进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氨化试剂为液氨，氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为6～10:1，溶剂为甲醇或乙醇，溶剂与2,4-二氯硝基苯的质量比为2～3.0:1，反应温度为120～160℃，反应压力2.0～4.0MPa。

进一步的，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇缩合的反应条件为：碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～5:1，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物，正丙醇与2-硝基-5-氯苯胺的质量比为3～20:1，反应温度为30～100℃。

更进一步的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～1.5:1，反应温度70～100℃。