[发明专利]一种盐酸阿考替胺缓释片及其制备方法

说明书

一.技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，确切地说是涉及一种盐酸阿考替胺缓释片及其制备方法。

二.背景技术

日本安斯特莱斯制药公司于当地时间2013年6月5日发布消息称，由该公司与Zeria Pharmaceuticals Co，Ltd（泽里新药株式会社）联合开发的功能性消化不良（FD）治疗用药Acofide（通用名盐酸阿考替胺片）于2013年6月6日率先在日本上市。上市剂型是普通片剂，上市规格为100mg/片，批准的适应症为：餐后的饱胀感，功能性消化不良，上腹部饱胀，早饱。

盐酸阿考替胺片的基本信息如下：

中文名：盐酸阿考替胺片

英文名或拉丁名：Acotiamide hydrochloride hydrate Tablets

汉语拼音：Yansuan Akaoti’an Pian

商品名：

CAS：403651-06-9

中文化学名：N-[2-(异丙氨基)乙基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物

英文化学名：

N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzamido)thiazole-4-ca rboxamidehydrochloride trihydrate

结构式及分子式、分子量：

分子式：C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O

分子量：541.06

性状：原料药是白色或淡黄色结晶或结晶性粉末；略溶于水。

功能性消化不良是由胃和十二指肠功能紊乱引起的一组临床综合征，主要症状包括上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱之一种或多种，可同时存在上腹胀、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等，经检查可排除引起这些症状的器质性疾病。在不同的人群中功能性消化不良的患病率是不同的，在西方国家患病率大约为20％～25％。我国的相关流行病学数据较少。最近一项针对我国北方大学生进行的流行病学调查显示，功能性消化不良的患病率达9.25%，女性大学生患病比例更高。据一项历经10年的前瞻性研究显示，功能性消化不良并不会增加死亡率，但对预期寿命的影响还需要进一步研究。

功能性消化不良的病因和发病机制迄今尚无定论，多数人倾向为多种不同机制和因素所致的综合征，目前认为主要与胃肠道动力障碍、内脏敏感性增高、细菌尤其是幽门螺杆菌感染、精神心理异常、脑-肠轴功能紊乱等有关。

盐酸阿考替胺片是全球第一个功能性消化不良治疗用药，临床试验已经该药对于按照功能性胃肠道疾病诊断标准-ROMEⅢ诊断为功能性消化不良的患者具有良好的治疗有效性。

目前本品在国外已上市的剂型仅仅普通片剂。本品的药代动力学研究表明，口服盐酸阿考替胺片在人体内的半衰期（t1/2为2h，这需要每天给药3次才能维持有效血药浓度，顺应性较差，而缓释片能够解决这个问题。

缓释片的工艺稳定性一直是缓释片开发过程中的难点，主要体现在从实验室制备到大生产的过程中，同样的处方及工艺，释放度差别较大，并且制备出的样品经过稳定性考察，释放度的变化也较大，这个难点给缓释制剂的开发设置了障碍，也给从实验室放大到生产增加了许多重复性的研究工作，浪费了大量的人力和物力。

三.发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸阿考替胺缓释片，按单剂量包装计(单剂量为1片)，所述缓释片包含盐酸阿考替胺三水合物150mg、缓释材料200mg～400mg、稳定剂200～500mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。

其中缓释材料优选为200mg～300mg、所述缓释材料选自HPMC K4M、HPMC K15M，其中，按重量百分比计，HPMC K4M：HPMC K15M为4：(2～3)，该缓释制剂具有12小时的缓释作用，无突释现象，其1小时的累计释放度不超过15%，2小时的累计释放度不超过25%.

其中稳定剂为乳糖，优选为70～80mg，该缓释片具有很好的化学稳定性，加速考察过程中有关物质基本保持不变。

粘合剂优选浓度为70～90%的醇溶液，特别优选浓度为80%的醇溶液。

包衣材料优选为胃溶性欧巴代。