[发明专利]二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明公开了一种二乙酰己二胺诱导分化剂的结晶形式及其制备方法，以及在治疗肿瘤方面药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤（癌症）是一种细胞分化障碍性疾病，正在成为人类最为致命的“杀手”。化疗和放疗作为传统的恶性肿瘤及白血病的治疗手段，其主要作用机制是通过破坏DNA遗传物录和修饰，抑制和杀伤高增殖状态的细胞。然而，化疗和放疗既可杀伤恶性肿瘤，也可对处于增殖状态的正常细胞（如正常骨髓、消化道、上皮组织等）产生杀伤作用，而且在机体可能承受的条件下，化疗和放疗难以从根本上彻底消除患者体内的肿瘤细胞。因此，在进一步提高化疗和放疗疗效、减少其毒性的同时，开发新的治疗手段是临床上迫切需要解决的问题。

根据肿瘤发病机理，分化障碍或凋亡受阻是某些肿瘤成因之一。上世纪50年代提出的通过诱导肿瘤细胞分化来治愈恶性肿瘤已成为目前肿瘤治疗的重要途径之一。肿瘤细胞的诱导分化是指在分化诱导剂存在下，恶性细胞的形态，生物学，或生物化学方面的诸多方面均向正常细胞的方向演化分化，甚至完全转变成正常细胞。

已发现了一系列对癌细胞有诱导分化作用的物质，又称逆转剂，可使癌细胞转化为正常细胞，如极性平面化合物HMBA（Cancer Res.47,659-666 1987；Proc.Nat.Acad.sci.U.S.A.72,1003-1006,1975），短链脂肪酸（Gann，66577-5801075），嘌呤衍生物（Cell 8,263-269,1976），细胞代谢抑制剂（Cancer Res,36,1809-1813,1976），膜[Na，K]ATP酶抑制剂，乌巴因（Cancer Res，36,1809-1976），维生素D衍生物[Nature(conol)]，274,535-539,1978；Cancer Treat Rep.68,199-205,1984)，视黄酸（维生素A酸）（Cancer Res.47,659-666,1984；CancerTreatRep.68,199-205,1984;Science229,16-22,1981），朊酶（Bristol myers cancer symposia 8,205-222,1981），DNA或RNA合成的抑制剂（In Modem Trends inhuman leukemia IV Haematology and Blood Transfusion 29），甾类激素（Blood 4，709-721，1983）等。

上述这些诱导分化剂从毒性和疗效来看，美国纽约国家癌症中心发表的混杂的极性-非极性平面化合物HMBA（hexamethylene bisacetamide）较好，对多种癌细胞有效，在II期临床中（Blood,Vol 80，No 10，pp 2604-2609，1992）取得良好效果（CR+PR=32%），然而治疗效果受到剂量依赖性毒性限制（Cancer Res。48，7304-7309，1988），这里所指毒性是指血小板降低达4级或出血和中枢神经毒性（个别达4级），主要表现为激动不安，幻觉，震颤，行动失调。HMBA临床试验血药浓度只能用到0.86mM（但体外试验指出要较好的发挥诱导分化作用需2-3mM），不能发挥较好的作用，限制了该药的应用（Blood，80：2604），他们转向研究剂量小的第二代药物SAHA（Suberoylanilide hydroxamic acid），但其疗效却不太高。据报到SAHA治疗MDS的15个病例中仅1例，达CR（Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(post-meeting Edition).Vol 22，No 14s july 15 Supplement），2004 :3027），2008年的最新临床试验结果，对MDS的41个病例仅有2例达CR，2例为血相数据不完全的CR[CR+PR约10%，（ Blood，111：1060， 2008）]。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象.近年来,受到国内外医学界的普遍关注,晶型的差异造成了药物理化性能的不同,在临床上表现为不同的疗效,直接影响药物的应用和治疗效果。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种具有更好诱导分化性能的二乙酰己二胺晶型(代号CAHB)。

本发明的另一个目的是提供一种二乙酰己二胺晶型的制备方法。

本发明的还有一个目的是提供一种二乙酰己二胺晶型在制备治疗肿瘤方面药物中的应用。