[发明专利]一种免疫分析用化学发光物AMPPD的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种免疫分析用化学发光物AMPPD即4-甲氧基-4-（3-磷酸酰苯基）螺[1,2-二氧环乙烷-3,2’-金刚烷]，二钠盐（以下简称AMPPD）的制备方法。

背景技术

AMPPD是全自动化学发光免疫分析仪器上使用的关键化学发光底物，能发出强度很高的光信号，目前已广泛用作化学发光免疫分析，具有最高的检测灵敏度、检测结果稳定，重复性好，已在医学上推广使用。但由于其价格较高，限制了其大规模的发展使用。价格高的主要原因是该物质制备较为困难，合成工艺复杂。

中国专利（专利号CN200510021054）报道了用3-二甲基叔丁基硅氧基-1-（1’-磷酸二乙酯基）-苄甲醚及2-金刚烷酮为原料制备AMPPD（式一）; 美国专利（专利号4956477；美国专利，专利号6417380；美国专利，专利号6124478）用金刚烷的氰化物与取代苯的格式试剂为原料制备AMPPD（式二）。该两种方法收率较低，加上中间体制备要进行多步反应，分离纯化较为困难，成本较高，美国专利报道方法中用到剧毒的氰化物。

欧洲专利（专利号EP0518387）通过2-金刚烷酮与3-羟基苯甲酸甲酯在金属化合物为原料制备出关键中间体取代苯基甲氧基甲叉基金刚烷，然后通过常规的光氧化制备AMPPD（式三），该反应方法流程短，收率高，但制备关键中间体所用到的关键催化剂是以锂铝氢/无水三氯化钛组成的催化体系来完成反应，但无水三氯化钛性能活泼，属自燃物品，遇空气及水燃烧或爆炸，具强刺激性，对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性。吸入后，可因喉及支气管的痉挛、炎症、水肿，化学性肺炎或肺水肿而致死。接触后引起烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心、呕吐等，目前尚未见规模化生产，还没有规模化的商品供应。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种免疫分析用化学发光物AMPPD的制备方法，是AMPPD的合成新方法。通过新的合成路线得到关键中间体取代苯基甲氧基甲叉基金刚烷，然后通过常规的光氧化反应得到AMPPD。本发明制得的AMPPD可广泛用作免疫化学发光分析的发光物。可用于生殖激素、甲状腺激素、贫血 、心血管系统、肾上腺/垂体、肿瘤标志物 、感染性疾病 、糖尿病、过敏性疾病、治疗药物监测、骨代谢、血液病毒HIV等领域。

本发明是以金刚烷-2-醛和3位酚羟基保护的苯基格氏试剂为起始原料，经格氏反应，苄位羟基氧化得到取代苯基金刚烷-2-酮中间体，该中间体再经氧-烷基化构造碳-碳双键，酚羟基脱保护两步反应得到关键中间体取代苯基甲氧基甲叉基金刚烷，然后通过常规的光氧化反应得到AMPPD（见式四）：

本发明所述的取代苯基的格氏试剂，指苯基格氏试剂3位存在带保护基的酚羟基，酚羟基保护基的特征在于在格式反应条件下稳定，包括但不限于甲氧甲基（MOM）、叔丁基二甲基硅基（TBS）、甲基、苄基、烯丙基等。该步反应金刚烷-2-醛与取代苯基的格氏试剂的摩尔比为1:1.1-5.0，最好为1:1. 1-3。

本发明所述的氧化剂特征在于对苄位羟基具有良好的氧化效果，包括但不限于活性二氧化锰、 氯铬酸吡啶嗡盐、次氯酸钠、swern氧化剂等。该步反应底物与氧化剂的摩尔比为1:1.1-10.0，最好为1:1. 1-5。

 

具体实施方式

本发明的实施例如下：

一、    [（3-甲氧甲氧基）苯基] 金刚烷-2-酮D的制备