[发明专利]一种用尼莫克汀发酵液制备莫西克汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及稠合环系中含有4个或更多个杂环的化合物的合成技术领域。

背景技术

莫西克汀，又称莫西菌素(Moxidectin，MXD)，CAS号为113507-06-5，是一种链霉菌(Streptomyces.cyanneogrisens noncyanogenus)发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是尼莫克汀(Nemadectin)的衍生物。

莫西克汀与其他大环内酯类抗寄生虫药伊维菌素(Ivermetin，IVM)和阿维菌素(Avermectin，AVM)的不同之处，在于它是单一成分，有着更广的驱虫活性和长效、安全等特性，且极低剂量下就有很强的抗线虫和节肢动物等体内外寄生虫活性，20世纪80年代中期才开始作为兽用驱虫药使用，在日本现已商品化。

中国专利授权公告号CN101372492B，公告日2010年8月25日，发明创造的名称为一种制备高纯度莫西克汀的方法，该申请案公开了制备高纯度莫西克汀的方法，该方法是通过固液分离，浸取后得到尼莫克汀，再通过大孔吸附树脂纯化尼莫克汀，得到纯度在40～50%的尼莫克汀后，再将上述提纯液直接上保护，氧化，脱保护，肟化。其中，上保护后增加了大孔吸附树脂层析纯化保护物的步骤。最后经过大孔吸附树脂层析得到纯度93%以上的莫西克汀溶液，根据需要通过常规的浓缩结晶把莫西克汀从溶液中分离出来。该方法用到三次树脂层析，众所周知，层析时解析时间长，收率低，造成总成本较高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种用尼莫克汀发酵液制备莫西克汀的方法，具有所需时间短、操作简单、总收率高和成本低的优点。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种用尼莫克汀发酵液制备莫西克汀的方法，包括如下步骤：

（1）将尼莫克汀发酵液经固液分离后得到菌丝体，加入乙醇浸泡，得到尼莫克汀乙醇浸泡液，浓缩去除乙醇后得到尼莫克汀乙醇浸泡液的浓缩物；

（2）向上述尼莫克汀乙醇浸泡液的浓缩物中加入低极性有机溶剂萃取，得到尼莫克汀低极性有机溶剂萃取液，浓缩去除该低极性有机溶剂后得到尼莫克汀低极性有机溶剂萃取液的浓缩物；

（3）向上述尼莫克汀低极性有机溶剂萃取液的浓缩物中加入甲酰胺或甲酰胺与极性溶剂的混合溶媒进行萃取，得到尼莫克汀甲酰胺萃取液或尼莫克汀混合溶媒萃取液；

（4）向上述尼莫克汀甲酰胺萃取液中或尼莫克汀混合溶媒萃取液中加入二氯甲烷萃取，得到尼莫克汀二氯甲烷萃取液，浓缩去除二氯甲烷后得到尼莫克汀二氯甲烷萃取液的浓缩物；

（5）将上述尼莫克汀二氯甲烷萃取液的浓缩物经大孔吸附树脂层析或硅胶柱层析，得到纯度85%以上的尼莫克汀；

（6）将上述纯度85%以上的尼莫克汀进行上保护、氧化、肟化反应，得到肟化物，将肟化物通过结晶的方法提纯后进行脱保护反应，得到莫西克汀，经大孔吸附树脂层析或硅胶柱层析，得到高纯度的莫西克汀。

优选的，步骤（2）中的低极性有机溶剂为正己烷、正戊烷、正庚烷或石油醚。

进一步优选的，步骤（2）中的低极性有机溶剂为正己烷。

步骤（2）中的低极性有机溶剂所用体积的毫升数为尼莫克汀乙醇浸泡液的浓缩物克数的5-10倍。

优选的，步骤（3）中的极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈。

进一步优选的，步骤（3）中的极性溶剂为乙醇。

步骤（3）中甲酰胺与极性溶剂的混合溶媒中甲酰胺和极性溶剂的体积比为10:1～50:1。

步骤（3）中的甲酰胺或甲酰胺与极性溶剂的混合溶媒所用体积的毫升数为尼莫克汀低极性有机溶剂萃取液的浓缩物克数的5-20倍。

优选的，步骤（4）中尼莫克汀甲酰胺萃取液或尼莫克汀混合溶媒萃取液用活性炭脱色后，加入二氯甲烷萃取。

步骤（4）中二氯甲烷所用体积为尼莫克汀甲酰胺萃取液或尼莫克汀混合溶媒萃取液体积的1-5倍。