[发明专利]非诺贝特在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及非诺贝特在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用。

背景技术

流感病毒属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白（NP）和基质蛋白（M）的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6 kb，编码10种结构蛋白（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP）和非结构蛋白（NS1）。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。

流感病毒的整个生活周期需要在细胞质和细胞核内完成。感染的起始是病毒颗粒表面的刺突HA识别和结合宿主细胞表面含唾液酸的受体。唾液酸与次末端半乳糖的连接键，决定了病毒的宿主特异性，该连接键在禽类中为α（2-3），在人类中为α（2-6）。病毒吸附细胞后，细胞通过网格蛋白受体介导的胞饮作用摄入病毒。在细胞内，网格蛋白分子解离，病毒与内涵体融合形成吞噬体，使得病毒粒子周围的pH值下降至5.0左右。在此pH条件下，病毒HA蛋白的构象发生变化，使位于轻链（HA2）N端的融合肽暴露，从而引起病毒囊膜与细胞膜融合。低pH环境也致使大量H⁺经由M2离子通道进入病毒粒子内部，导致M1蛋白与vRNPs的解离。两者的共同结果致使病毒粒子的vRNPs释放到被感染细胞的胞浆。vRNPs随后转到细胞核内进行基因组的复制和转录，复制时病毒首先以自身RNA为模板合成互补RNA（cRNA）,然后以cRNA为模板再合成vRNA。转录生成的mRNA由核内转移到胞浆，合成病毒的结构蛋白和非结构蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新转移到核内与新生成的vRNA组装成vRNP，vRNP出核后与其余的病毒蛋白开始装配成子代病毒，新生成的子代病毒通过神经氨酸酶（NA）水解细胞表面的糖蛋白，释放N-乙酰神经氨酸，促使病毒粒子从出芽位点释放出来。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解为HA1和HA2多肽，这样的病毒粒子才具有感染性，从而开始新一轮病毒的复制。

流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导致25 万～50 万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前，经美国食品和药物管理局(FDA)批准正式上市的抗流感病毒药物有两类：（1）以金刚烷胺和金刚乙胺为代表的M2离子通道阻断剂。此类药只对甲型流感病毒有预防和治疗作用, 研究表明此类药物具有神经毒性等毒副作用，而且由于广泛使用使得耐药株普遍存在，所以CDC建议此类药物不再用于预防流感病毒感染。（2）神经氨酸酶抑制剂，此类药的代表是奥斯他韦和扎拉米韦。此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年来关于奥斯他韦的耐药株确不断有报道。因此，研究并开发新型抗流感病毒药物有重要意义。

非诺贝特，中文别名普鲁脂芬、力平脂、美利普特、苯酸降脂丙酯或苯酰降脂丙酯；英文名为Fenofibrate；分子量360.8，非诺贝特的结构式如图所示；属于贝特类抗血脂药物。非诺贝特在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸（Fenofibrate acid），具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。具体作用机制为通过激活过氧化物增值物激活受体α (PPARα), 进而激活脂蛋白脂肪酶降低脱辅基蛋白CIII合成，从而加速脂类分解。PPARα同时能提高脱辅基蛋白AI和AII合成，从而减低低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL），升高高密度脂蛋白（HDL）。基础研究显示非诺贝特及其代谢产物非诺贝特酸具有抗疟疾活性和抗日本脑炎病毒活性。但到目前为止， 并没有见到非诺贝特在抗流感病毒及治疗流感病毒感染引起疾病的相关报道。非诺贝特的结构式如下：

发明内容