[发明专利]一种磺苄西林钠及其制剂的制备方法

权利要求书

1.一种磺苄西林钠一水合物，其制备方法如下：

(1) 将磺苄西林钠溶于注射用水中，搅拌至完全溶解，得到磺苄西林钠水溶液；

(2) 将上述磺苄西林钠水溶液依次用滤纸及除菌微孔滤膜过滤，滤液升温至60-70℃，保温30-60min后自然降至室温，再次用微孔滤膜过滤，得滤液；

(3) 将所得滤液进行冷冻干燥，即得到磺苄西林钠一水合物。

2.一种磺苄西林钠一水合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1) 将磺苄西林钠溶于注射用水中，搅拌至完全溶解，得到磺苄西林钠水溶液；

(2) 将上述磺苄西林钠水溶液依次用滤纸及除菌微孔滤膜过滤，滤液升温至60-70℃，保温30-60min后自然降至室温，再次用微孔滤膜过滤，得滤液；

(3) 将所得滤液进行冷冻干燥，即得到磺苄西林钠一水合物，所述的冷冻干燥包括如下步骤：

a、预冻：将待干燥的料液稀释到质量浓度为20~35%，加入冻干保护剂，1~2h内迅速降温至-40~ -45℃，料液变为块状结构；

b、退火：将上述块状物料在3-5h内升温至-8 ~ -5℃，然后在0.5h内迅速降温至-35～-30℃；

c、二次退火：将所得物料在3~4h内升温至-20~ -18℃，然后在0.5h内迅速降温至-40~ -45℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构；

d、升华干燥：开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到20~30Pa；开启加热，使得物料的温度在2-4h内升温至-5~0℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统；

e、解析干燥：将上述物料粉末在0.5~1.5h内迅速升温到35~40℃，并维持在该温度下0.5~1h，得到磺苄西林钠冻干粉，经热重分析确定，该磺苄西林钠冻干粉含有一分子结晶水。

3.根据权利要求2所述的磺苄西林钠一水合物的制备方法，其特征在于：预冻步骤的冻干保护剂选自葡萄糖、甘露醇、甘油或甘氨酸中的一种或几种组合，其加入量为料液总质量10%~20%。

4.根据权利要求2所述的磺苄西林钠一水合物的制备方法，其特征在于：所述磺苄西林钠的制备方法为：

（1）反应容器中投入二氯甲烷、6-氨基青霉烷酸和N,O-双三甲硅基乙酰胺，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；

（2）反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至-3℃，流加特戊酰氯，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；

（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；

（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；

（5）预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5℃；

（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；

（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；

（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；

（9）投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；

（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得磺苄西林钠成品。