[发明专利]一种卡非佐米的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种卡非佐米的制备方法。本发明提供的制备方法包括：取树脂与N端保护的L‑苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；取所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L‑亮氨酸、L‑高苯丙氨酸和4‑吗啡乙酸，得四肽树脂；裂解所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；取所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用固相合成方法逐步偶联得到具有式I所示结构的化合物，之后只需要一步液相偶联反应即得到了卡非佐米，工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率，

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种卡非佐米的制备方法。

背景技术

卡非佐米，英文名称为Carfilzomib，是一种静脉注射用药的第二代蛋白酶体抑制剂，具体为一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂，不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位。2012年7月20日，卡非佐米被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。

卡非佐米的分子式为C₄₀H₅₇N₅O₇，具有式III所示结构，

目前报道的卡非佐米的制备方法为液相合成法，如专利公开号为CN101883779A的专利文件报道的卡非佐米的制备方法，其合成路线如下：

由于该制备方法所用到的仪器设备复杂，并且每一步反应产物都需要进行分离纯化，分离纯化工序繁琐，导致了整个制备工艺复杂、三废严重、且收率低，不适合工业化大生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。该制备方法工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率。

为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取树脂与N端保护的L-苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；

步骤2：取步骤1所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-吗啉乙酸，得四肽树脂；

步骤3：裂解步骤2所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；

步骤4：取步骤3所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得；

优选地，本发明提供的制备方法步骤2中逐步偶联具体为：

取步骤1所得第一氨基酸树脂与N端保护的L-亮氨酸在第一偶联剂作用下发生第一偶联反应，经第一脱保护，得二肽树脂；

取所得二肽树脂与N端保护的L-高苯丙氨酸在第二偶联剂作用下发生第二偶联反应，经第二脱保护，得三肽树脂；

取所得三肽树脂与4-吗啉乙酸在第三偶联剂作用下发生第三偶联反应，得四肽树脂。

优选地，本发明提供的制备方法步骤1中的树脂为2-氯三苯甲基氯树脂或王树脂。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中的树脂为2-氯三苯甲基氯树脂。