[发明专利]一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种盐酸厄洛替尼关键中间体（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制备方法。

背景技术

盐酸4-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二甲氧基喹唑啉（盐酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名：特罗凯,Tarceva）最初是由美国OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)开发的一种4-氨基苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，于2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，是表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶的选择性制剂，临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。

盐酸厄洛替尼分子结构式

目前大部分路线都是采用4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和3-氨基苯乙炔的缩合反应来制备盐酸厄洛替尼，其中中间体4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法较为关键，相关报道较多。

美国Pfizer Inc.的Schnur,Rodney.c.等报道的（US5747498）合成路线如下：

该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲基醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。该路线成醚时反应时间过长，且用溴乙基甲基醚为取代试剂。该试剂稳定性差，刺激性强，且常含有二卤乙烷杂质，会同时与母环上的羟基反应，形成杂质。而且供应厂家不多，如自行制备，反应刺激性和污染性较大，需特殊精馏，收率低。加氢还原时使用了昂贵的一水合二氧化铂做催化剂，且反应压力高达45psi；环合时温度高达160-165℃，不适合工业化大生产。

专利文献US2010/0267949A1报导了如下合成路线：

该路线成环温度太高，且总体收率比较低，不适合工业化生产。

专利文献CN101463013A报导的路线：

该路线成环温度太高，使用溶剂较贵，路线总收率只有30%多，不适合工业化生产。

专利文献CN1018916691A报导的路线：

该路线原料需自己合成，并且大量使用混合溶剂，不利于工业化生产时溶剂的回收套用。

文章Tetrahedron66（2010）962-968所报导的合成路线：

该路线使用了大量昂贵的原料，且需要微波加热，不适合工业化生产。

文章Heterocycles2007,71,39-48所报导的合成路线：

该路线总收率只有60%，且其中大量使用混合溶剂，不利于工业化生产时溶剂的回收套用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸厄洛替尼关键中间体（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制备方法，该方法反应条件温和，成本低廉，纯度高，总收率达到74.8%，易于进行工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的具体技术方案为：

一种盐酸厄洛替尼关键中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）在碱存在的条件下，磺酰氯与乙二醇单甲醚在有机溶剂A中反应生成磺酸酯（i），磺酸酯（i）的结构如下式所示：

（2）在碱存在条件下，磺酸酯（i）与化合物（ii）在有机溶剂B中反应，得到化合物（iii），化合物（ii）和化合物（iii）的结构分别如下式所示：

（3）化合物（iii）利用硝化试剂进行硝化反应，得到化合物（iv），化合物（iv）的结构如下式所示：

（4）化合物（iv）经过还原反应得到化合物（v），化合物（v）的结构如下式所示：

（5）化合物（v）在有机溶剂C中，经过成环反应得到化合物（vi），化合物（vi）的结构如下式所示：

（6）化合物（vi）氯化试剂的作用下，经过氯代反应得到盐酸厄洛替尼关键中间体（vii）：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，结构如下：

上述反应的反应过程如下式所示：