[发明专利]盐酸普拉克索的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸普拉克索的工业化制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

帕金森病是一种进行性神经系统退行性疾病，随着年龄的增长，患病率逐渐增高。普拉克索为全合成非麦角碱类多巴胺受体激动剂，能高度选择性地刺激多巴胺受体，从而改善患者症状，是优于麦角类衍生物的新一代药品。其主要化学成分为(S)-(-)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中（S）表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。

目前，它的合成方法主要有：

1、J.Med.Chem.1987,30,494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在THF中与丙酸酐反应得到(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，再在THF中并通N₂保护下，与硼烷的THF溶液反应得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑然后转化为二盐酸盐。该制备方法的具体内容为，在-5℃下，向含有(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑和三乙胺的THF溶液中滴加丙酸酐，然后在该温度下搅拌反应2小时，加入浓氨水并继续搅拌15min，减压浓缩，将残余物溶于水并用碳酸钾饱和。将所得溶液用乙酸乙酯提取，合并有机层，经MgSO₄干燥、减压蒸除、丙酮洗涤得(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。然后在室温并通N₂保护下，往含有(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑THF中逐滴加入硼烷的THF溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，加入水和浓盐酸。蒸除THF并向水相中加入25%氢氧化钠溶液，过滤得到沉淀，水洗并溶于热的乙酸乙酯中，经MgSO₄干燥、浓缩，过滤得到沉淀并用乙酸乙酯洗涤，然后将其转化为二盐酸盐并经甲醇重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该方法的缺点在于硼烷为无色剧毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，反应安全性低。另外，硼烷的THF溶液制造方法复杂，因此不适合工业化生产。

2、CN1834092、WO2006097014对还原剂进行了改进，以(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，THF作溶剂，加入还原剂NaBH₄/BF₃乙醚溶液后加热到45℃，搅拌下继续反应4.5h。反应结束后加入20%的盐酸溶液，蒸除溶剂，将残余物加水溶解，然后0.5mol/L的氢氧化钠溶液调碱，过滤干燥得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。该方法的主要缺点是BF₃乙醚溶液遇水易分解，生成剧毒的氟化物，不利于劳动保护，而且乙醚沸点低，易燃易爆，也不易于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得、操作简单、反应安全性高的普拉克索的工业化制备方法。

本发明所述的盐酸普拉克索的工业化制备方法，是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，与正丙醛反应生成西弗碱，然后经NaBH₄还原、重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，最后成盐、重结晶制得普拉克索二盐酸盐一水合物。

反应方程式如下：

其中：

所述的(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、正丙醛和NaBH₄的摩尔比为1:1～2:0.5～2，优选为1:1.5～1.8:0.5～0.8。

所述的(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与正丙醛的反应温度为-30～-5℃，优选为-25～-10℃，更优选为-20～-15℃，反应时间0.5～3小时。

所述的NaBH₄还原温度为-30～-5℃，NaBH₄以NaBH₄甲醇溶液的形式滴加，滴毕NaBH₄的甲醇溶液后，继续反应0.5～5小时，优选1.5～2小时。