[发明专利]一种供注射用的枸地氯雷他定的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种枸地氯雷他定的组合物，具体涉及枸地氯雷他定的组合物的冻干制剂或注射剂，属于医药领域。

背景技术

荨麻疹，（Urticaria）是一种常见的皮肤病。系多种不同原因所致的一种皮肤粘膜血管反应性疾病。表现为时隐时现的、边缘清楚的、红色或白色的瘙痒性风团，中医称“瘾疹”，俗称“风疹块”。发病机制:过敏、自身免疫、药物、饮食、吸入物、感染、物理刺激、昆虫叮咬等原因引起肥大细胞依赖性和非肥大细胞依赖性导致的炎症介质（组胺、5-羟色胺、激肽及慢反应性物质等）的释放，造成血管扩张、血管通透性增加、炎症细胞浸润。

枸地氯雷他定是将地枸地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物，本品在体内快速转化为地枸地氯雷他定发挥作用。地枸地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为枸地氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性的阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。它具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势，具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。

枸地氯雷他定和地枸地氯雷他定供临床选择的剂型有片剂、胶囊剂、分散片、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂、固体脂质体等。片剂在体内吸收必须经过崩解、溶出等过程，经过胃肠道吸收才能到达血液循环，而片剂在生产过程中，常因辅料、工艺等原因造成片剂难以崩解，药物难以溶出，吸收缓慢，从而使药物达不到应有的治疗作用。胶囊主要是明胶组成，遇水会变粘，服用时容易粘在嘴里，导致吞服困难。另外，普通片及胶囊，用水吞服，由于这些剂型体积比较大，不适合吞咽能力较弱的老人和小孩服用。糖浆虽克服了片剂和胶囊的上述缺点，但其生产和运输不方便，且在糖浆中必须加入防腐剂，对人体产生伤害，同时药物在溶液中的稳定性较差，在贮藏的过程中易变质，可能会影响药物的疗效。由于地枸地氯雷他定水溶性差，其颗粒剂、干混悬剂的药物不能完全溶解，混悬在水中，服用后药物的吸收缓慢，从而降低了药物的生物利用度。

CN1268377C公开了一种地枸地氯雷他定干混悬剂及其制备方法，其将地枸地氯雷他定原料进行包衣然后与其他辅料进行混合制备干混悬剂，从而改善地枸地氯雷他定的稳定性，但这种干混悬剂工艺较复杂，生产困难。

US2002/123504中公开了几种解决地枸地氯雷他定制剂不稳定性的方法，包括：1.使用无水地枸地氯雷他定原料；2.增加地枸地氯雷他定的粒径；3.采用无吸湿性的地枸地氯雷他定；4用保护性辅料对地枸地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性辅料和乳糖等辅料。地枸地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生maillard反应而产生N-甲酰化地枸地氯雷他定，不仅如此，地枸地氯雷他定的伯胺对氧气敏感，容易被空气氧化，降解生成去氯地枸地氯雷他定和去氢地枸地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变成棕色。

专利WO2006/020534用一种离子交换树脂为辅料制备的地枸地氯雷他定片剂，解决了地枸地氯雷他定对酸性辅料和乳糖的稳定性问题，使地枸地氯雷他定可以与多种辅料组合。但是该方法使用的辅料价格昂贵，且为进口辅料，国内没有批文，不容易获得。

专利CN1246794中使用惰性或不活泼的包衣材料对地枸地氯雷他定颗粒进行包衣，避免地枸地氯雷他定与乳糖接触，减少其降解。还采用无水的存储条件，适用特定的防止组合物暴露在水分下的抑制材料对其进行包装。但是，这些特殊的包装材料价格昂贵，大大增加了药物的生产成本。

在现有的地枸地氯雷他定制剂中，地枸地氯雷他定的有关物质的含量已成为质量控制的一个关键参数，到目前为止，地枸地氯雷他定的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。根据临床的需要，以及为了克服现有技术缺陷，我们开发了稳定性好、患者顺应性好、工艺简单、成本低的枸地氯雷他定制备。

发明内容

发明人通过大量的实验发现，选用枸地氯雷他定制成的冻干制剂有效克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，对于荨麻疹的治疗起到了协同作用，具有预料不到的技术效果。

本发明的目的在于提供一种包含枸地氯雷他定的组合物，具体的是一种包含枸地氯雷他定的冻干制剂或注射液，以及其制备方法。可以显著提高药品稳定性，减少冻干过程中出现的析晶现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。