[发明专利]一种伊维菌素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种伊维菌素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。

背景技术

伊维菌素（Ivermectin，IVM) 是美国Merck公司开发出的第一个阿维菌素类药物衍生物，与阿维菌素比，IVM毒性更小，更稳定。国外，IVM己被广泛应用于猪、牛、羊、兔、马、骆驼、鹿、狐狸等多种经济动物和犬、猫等宠物。1996年，在全球兽药原料和制剂销售额中，IVM原料药及其主要制剂一害获灭的销售额均为首位，分别达到7．5亿美元和7．35亿美元。此外，IVM还被用于防治人的丝虫和人螨虫病。1996年，全球用过IVM的人达60多万。在国内，IVM作为兽药己在家畜和宠物中开始广泛使用。

伊维菌素水溶性差（4μg/ml），为增强伊维菌素溶解度，专利CN101623256A公开的伊维菌素纳米组合物，使用了大量的Tween-80（除水相外，Tween-80含量高达65.96%），给动物安全性带来巨大风险。脂肪乳（又称脂质微球）是目前医药领域发展较快的剂型，能保护被包被的药物，可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低副作用等，具有一定的缓释性和靶向性。

脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求，如专利CN101590016A、CN101773470A公开的伊维菌素亚微乳制剂，就是典型的脂肪乳，制备过程需要初乳、高压均质等工艺。另外，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。本技术领域人员所熟知的，脂肪乳产品需在2~8℃条件下保存，并且要严格避免冷冻，我国养殖区多分布于北方，这给冬季的运输、储存带来不便。

一种理想的伊维菌素脂肪乳，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产成本。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种伊维菌素脂肪乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的伊维菌素脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象，并且能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的脂肪乳 

浓缩液，特别是一种伊维菌素脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明：

 本发明的一个方面涉及一种伊维菌素脂肪乳浓缩液，其包含：

主药：伊维菌素，

油：中链脂肪酸甘油酯，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂（4≤HLB≤9）：磷脂，和

高HLB值表面活性剂（HLB≥12）：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述油还包含大豆油；

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。

 

根据本发明任一项所述的伊维菌素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述伊维菌素的含量为1－20%（w/w），优选为5－15%（w/w）；

（2）所述油的含量为45－85％（w/w），优选为50－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w），优选为5－20%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）。

 

根据本发明任一项所述的伊维菌素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：

（1）所述伊维菌素的含量为5－15%（w/w），优选为7.5－12%（w/w）；

（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－70%（w/w），优选为25％－65%（w/w）；

（3）所述大豆油的含量为0－50%（w/w），优选为0－30%（w/w）；

（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％（w/w），优选为7.5％－10％（w/w）；

（5）所述磷脂的含量为5％－15％（w/w），优选为6.5％－10.5％（w/w）；

（6）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％（w/w），优选为0－5％（w/w）；

（7）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％（w/w），优选为0－10％（w/w）；