[发明专利]一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。

背景技术

地塞米松棕榈酸酯（Dexamethasone Palmitate），是在活性成分地塞米松第21位引入棕榈酸酯，而获得的高脂溶性的一种非特异性甾体类抗炎药，用于慢性风湿性关节炎的治疗。临床上使用的地塞米松棕榈酸酯注射液，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的脂质微球分散系，在这体系中药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封在粒径为0.2μm的乳球中。给药后，地塞米松棕榈酸酯脂质微球能够迅速被炎症部位的巨噬细胞或白细胞所吞噬，在酯化酶作用下，地塞米松棕榈酸酯脱酯形成地塞米松，发挥抗炎作用（郭军华、黄烽、张江林，等，（2012） 中华风湿病学杂志 16：393-397）。

脂肪乳剂，又称脂质微球，具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度，其平均粒径0.2μm左右，不会堵塞毛细血管，作为药物载体具有明显的淋巴系统和单核-巨噬细胞系统（MPS）靶向性，能够在具有渗漏性血管的组织（如肿瘤、炎症区）聚集，即增强透过和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR），从而具有天然的被动靶向作用。电子显微镜技术显示，脂肪乳给药体系可通过细胞内吞作用进入活性炎性细胞（如巨型吞噬细胞、中性粒细胞）、血管内皮细胞、肿瘤细胞（如：MM46 细胞，Kupffer’s 细胞）；流式细胞技术显示脂肪乳给药体系也可被活性T 淋巴细胞摄取。脂肪乳给药体系由于其优越的安全性、稳定性及生物相容性，是一种理想的药物载体。

脂肪乳制剂制备过程包含初乳制备、均质两大过程，并且体系中含有大量的水。作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm（1μm等于1000纳米）。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受 到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。

地塞米松棕榈酸酯注射液与通常脂肪乳制剂一样，存在着稳定性差及制备工艺复杂的不足：本领域技术人员所了解的，地塞米松棕榈酸酯注射液等脂肪乳制剂，在外观呈现为不透明的乳白色状液体，不能进行澄明度检测；产品储存过程中易出现油水分层、凝聚、絮凝等现象；制备工艺涉及初乳制备、高压均质，并且工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。

一种理想的地塞米松棕榈酸酯制剂，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产成本。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的地塞米松棕榈酸酯，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。

根据本发明任一项所述的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：

（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；