[发明专利]二羧酸及其酯类化合物的应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类二羧酸及其酯类化合物在制备神经保护药物中的应用。

背景技术

神经保护剂是缺血性脑卒中治疗药物研制的一个热点。目前，针对脑梗死级联反应不同环节开发的众多保护试剂，除自由基清除剂依达拉奉外，都是动物有效，临床无效或效果很差，或因严重副作用而不能应用于临床。因此，新型神经保护剂的开发和筛选是目前研究的重点。

脑缺血发生时谷氨酸大量释放。大量释放的谷氨酸激活N-甲基天冬氨酸（NMDA）受体，从NMDA受体内流的钙离子激活锚定在NMDA受体附近的神经元一氧化氮合酶(nNOS)，从而生成大量NO，继而引发脑缺血瀑布，引起脑缺血损伤。nNOS过度激活之后大量生成的一氧化氮(NO)在缺血性脑卒中起重要作用。因此，抑制nNOS的过度激活或阻断nNOS和下游信号分子之间的信号传递在病理条件下具有神经保护作用。

神经元一氧化氮合酶相关蛋白（NOS1AP）是nNOS的接头蛋白。nNOS和NOS1AP连接之后，NOS1AP可以进一步和Dexras或syntrophin等蛋白形成三元复合物。nNOS产生的NO通过激活间接偶联的Dexras或syntrophin发挥药理学作用。在专利201310062554.X中，我们报道了一类具有新药理性学机制的新型抗焦虑化合物，该类化合物通过抑制nNOS和NOS1AP之间的偶联从而抑制NO信号向下传递而发挥抗焦虑作用。应用谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型，我们发现这类化合物具有神经保护作用。最近，Courtney MJ等报道，利用表达的nNOS PDZ结构域和NOS1AP竞争结合从而抑制天然nNOS和NOS1AP的结合，或利用Tat-YAGQWGESV(Tat连接的nNOS PDZ配体)和nNOS PDZ结合从而抑制NOS1AP和nNOS的偶联均具有神经保护作用（J.Neurosci.,2013,33,8185-8201）。他们的工作为我们化合物的神经保护作用提供了良好的理论基础。

谷氨酸在脑缺血引起的细胞损伤中起重要作用。神经细胞的损伤导致乳酸脱氢酶（LDH）释放到细胞外，通过测定药物抑制LDH的漏出率可评价药物对神经元细胞的保护作用。

基于谷氨酸刺激的神经元细胞乳酸脱氢酶（LDH）释放模型，我们对201310062554.X报道的部分化合物进行了神经保护活性分析，结果发现其中的一些化合物具有良好的神经细胞保护作用。

发明内容

解决的技术问题：提供一类二羧酸及其酯类化合物在制备神经保护药物中的应用。

技术方案：化合物其中R₁为氢或甲基，R₂为异丙基、异丁基，R₃为羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、冰片氧基羰基、5-四氮唑基，a=0或1，b=0或1，c=1～4的整数，当a=0时b=0，a=1时b=0或1在制备用于神经保护药物中的应用。

化合物其中R₁为氢或甲基，R₂为异丙基、异丁基，R₃为羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、冰片氧基羰基、5-四氮唑基，a=0或1，b=0或1，c=1～4的整数，当a=0时b=0，a=1时b=0或1在保护神经中的应用。

化合物在制备用于神经保护药物中的应用。

化合物在制备用于神经保护药物中的应用。

化合物在制备用于神经保护药物中的应用。

化合物在制备用于神经保护药物中的应用。

化合物在制备用于神经保护药物中的应用。

本发明中的化合物为已知化合物，其合成如下式所示，具体合成过程参照专利201310062554.X描述的方法进行。

本发明涉及的化合物的合成可由下述合成示意路线表示。

合成示意路线：

合成示意：化合物1-6、13-18合成路线

合成示意：化合物7-12合成路线

有益效果：

本发明中的化合物对谷氨酸诱导的神经元损伤有较强的保护作用。

附图说明

图1：N-(2-甲氧羰基乙酰基)-D-缬氨酸甲酯（ZLc-002）（1）的抗脑卒中作用。

具体实施方式