[发明专利]坦度螺酮微孔渗透泵制剂

说明书

本发明提供了一种坦度螺酮微孔渗透泵制剂。该渗透泵制剂可以达到零级释放，达到24小时释药，可有效延长药物的作用时间，使患者减少每日服药次数，提高依从性。

技术领域

本发明涉及坦度螺酮微孔渗透泵制剂及其制备方法和用途。

背景技术

坦度螺酮是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-HT_1A受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗广泛性焦虑症和混合型焦虑抑郁症，安全性比较好，不良反应发生率低，程度轻。其作用机制是在脑内与5-HT_1A受体选择性结合，主要作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核，通过激动5-HT_1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-HT，抑制行动抑制系统的5-HT效应，从而发挥抗焦虑作用。

目前，市售的主要为坦度螺酮枸橼酸盐，制剂品种包括普通的片剂和胶囊剂，临床使用时需每日服用3次，每次用量为10mg。但是，普通片剂和胶囊剂具有口服吸收良好，达峰时间短的特点，对于枸橼酸坦度螺酮而言，其达峰时间仅为0.5-2h，在体内的消除半衰期为2～3h。因此，欲维持其在体内的有效血药浓度，需要频繁给药，这样无疑会导致病人服用顺应性差，血药浓度波动性大，不利于临床治疗的缺陷。

我们知道，口服缓控释制剂具有延长药物释放时间，减慢药物吸收速度，弥补药物生物半衰期短的缺点。因此，研究开发枸橼酸坦度螺酮缓控释剂型可以克服普通口服剂的缺陷，减少服药次数，大大提高患者的顺应性。同时，枸橼酸坦度螺酮的维持治疗时间一般较长，因此长时间的方便服药对患者是非常有好处的。此外，缓控释制剂可以控制释药速率，减少峰谷现象，避免较高血药浓度时引起的毒副作用，也可以避免较低血药浓度时药物起不到治疗作用的现象。

中国专利CN1899287B公开了一种枸橼酸坦度螺酮骨架型缓释制剂，虽然可以解决普通制剂给药频繁的麻烦，但由于其为一级释放而非恒速释药，药物的释放速率受到病人体内胃肠液等因素的影响，在一定程度上有不可控性。美国专利5185158，5246711，5246710，5330762，5858407，5688518中，公开了一种有孔型枸橼酸坦度螺酮渗透泵型控释制剂，包含双层片芯、包衣膜和释药孔，其中片芯由含药层和助推层组成，尽管该制剂释药相对平稳，但是影响其释药行为的因素较多，而且制备工艺繁琐，工艺的技术水平要求较高，比如双层片的压制、打孔时上下层的辨认等，对生产设备的性能要求较高，制剂成本也相应增高。

因此，对于具体的药物而言，需要选择合适的缓控释制剂类型，以及合适的配方组成，才能够达到该药物的最佳缓释效果。一般而言，在剂型的改造上面并不能够进行制剂上的简单套用，而需要通过大量实验及数据的筛选，同时结合该具体药物的理化性质，以将药物的药效更好的发挥出来，同时达到更好的缓释效果。

发明内容

本发明的目的在于提供坦度螺酮微孔渗透泵制剂及其制备方法和用途。

本发明提供了坦度螺酮微孔渗透泵制剂，它是由片芯及其包衣膜组成的制剂：

片芯：由坦度螺酮或其盐、渗透压活性物质、阻滞剂、填充剂、溶解度调节剂、粘合剂和润滑剂制备而成；其中，渗透压活性物质为片芯总质量的15～40%、阻滞剂为片芯总质量的5～30%、填充剂为片芯总质量的20～50%、溶解度调节剂为片芯总质量的0～20%、粘合剂和润滑剂适量；

所述渗透压活性物质选自糖类或/和盐类，所述糖类选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、果糖、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，盐类选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐中的一种或两种以上混合物；

溶解度调节剂选自酸性物质或/和环糊精类包合材料，所述酸性物质选自苹果酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、磷酸二氢钾、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸中的一种或两种以上的混合物，所述环糊精类合材料选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；