[发明专利]一种阿伐他汀中间体α-溴-4-氟苯基苄基酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种降血脂药物阿伐他汀钙中间体的制备方法，尤其涉及到一种以4-氟苯基苄基酮为原料制备阿伐他汀中间体α-溴-4-氟苯基苄基酮的方法。

背景技术

阿伐他汀钙(atorvastatin calcium)属于他汀类降血脂药物，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物。它具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。它通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。其中4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（CAS：125971-96-2，简称M4）是合成合成阿伐他汀钙的重要母核。而α-溴-4-氟苯基苄基酮是合成阿伐他汀钙母核的重要中间体。

美国专利US5155251报道以以异丁酰乙酰苯胺为起始原料，与苯甲醛在催化作用下进行Knoevengale缩合，缩合产物再与对氟苯甲醛进行Stetter加成反应得到该化合物。该方法中使用到对氟苯甲醛的原料价格较贵，Stetter加成反应所用的催化剂噻唑盐也较贵。合成路线如下:

CN102382006A、CN1325844、WO2003004457、WO2012/143933A1、US2009/0298907A1等文献报道以苯乙酸为原料，苯乙酸酰化后在三氯化铝催化下与氟苯进行Friedel-Crafts反应得到4-氟苯基苄基酮，再在三氯化铝催化剂的存在下与溴素进行α-溴代得到α-溴-4-氟苯基苄基酮。该法合成路线如下：

该方法和上一合成路线相比，具有原料易得且原料成本低廉，工艺稳定等优点。该法在工业化上逐渐代替上一工艺来制备M4母核。然而该法有需要进一步改善的地方，在制备α-溴-4-氟苯基苄基酮的过程中，使用了大量易挥发的有机溶剂卤代甲烷，容易造成大气污染；反应中用到三氯化铝作催化剂，反应后三氯化铝溶解在水中，铝是对人体有害的元素，需要进行水处理才能排放；反应中产生大量的溴化氢，需要消耗碱中和，又产生了溴化钠盐溶解在水中，不易回收利用。另外溴素具有强的腐蚀性和挥发性而难以操作，给工业化的安全和环保带来一定的困难;

综上所述，经历α-溴-4-氟苯基苄基酮中间体来制备M4的工艺在工业化生产中具有一定的优势；然而采用现有工艺制备α-溴-4-氟苯基苄基酮的工艺中仍有环保和经济性问题需要进一步提高。

离子液体是一类在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，也称为低温熔融盐。由于离子液体所具有的独特性能，它被广泛应用于化学研究的各个领域中。离子液体作为反应的溶剂已被应用到多种类型反应中。离子液体无味、不燃，其蒸汽压极低，因此可减少因挥发而产生的环境污染问题；具有良好的热稳定性和化学稳定性，易与其它物质分离，可以循环利用；已有文献（Chem.Commun.,2004,2536-2537）报道，咪唑类离子液体与单质溴会发生络合反应，生成不易挥发的三溴化离子液体，该络合物具有较强的溴代能力，能够溴代某些芳香化合物。国内有文献（有机化学，2006，26（2）：236-238）报道了三溴化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Br3)能选择性地与某些酮反应,以90%～96%的产率生成相应的α-溴代酮。然而该方法并没有验证是否适用于4-氟苯基苄基酮，更没有该方法工业化生产α-溴-4-氟苯基苄基酮并综合利用的实例。

本发明的目的就是找到一条成本低廉，高效的工业化合成α-溴-4-氟苯基苄基酮的方法。解决现有工艺中溶剂挥发、有害废水排放、并且反应副产物溴化氢不能综合利用的问题，达到减低生产成本和提高环境友好性的生产方法。本发明使用可以循环使用的离子液体为反应介质，该离子液体能高效的与溴素络合，形成不具有挥发性的三溴化物，该体系能高转化率和高选择性的将4-氟苯基苄基酮转化为α-溴-4-氟苯基苄基酮，生成的产物萃取后浓缩即得高纯度的产物，生成的副产物溴化氢采用负压抽出后用水吸收得到副产物氢溴酸水溶液。本方法没有废水排出，挥发性有机溶剂排放得到减少，反应的原子经济性得到提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿伐他汀中间体α-溴-4-氟苯基苄基酮的合成方法。

本发明采用如下技术方案：