[发明专利]N-硝基-L-精氨酸甲酯的用途

说明书

技术领域

本发明涉及N-硝基-L-精氨酸甲酯的用途，具体涉及N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备治疗中枢神经系统神经元兴奋毒性损伤药物方面的应用，属于生物医学技术领域。

背景技术

谷氨酸是哺乳类动物中枢神经系统中主要的神经递质，NMDA受体是中枢神经系统主要的谷氨酸受体之一。NMDA介导的信号途径在神经元生存及突触的可塑性形成中发挥着至关重要的作用。体内外的研究显示高浓度的谷氨酸可促使神经元损伤，谷氨酸的神经毒性通过激活细胞表面不同的谷氨酸受体，从而诱发不同的细胞内信号。在谷氨酸诱发中枢神经系统神经元兴奋毒性损伤中，NMDA受体的过度激活是一个关键的早期步骤。NMDA受体持续性激活，可进一步激活NOS而产生NO。作为合成NO的限速酶，NOS的含量决定着NO对细胞的损伤，当大量NMDA与NMDA受体结合，可导致钙离子的大量内流，进而激活钙依赖的NOS，使得NOS合成的NO显著增加，而介导兴奋性毒性作用。

在神经系统中，NO在学习、记忆和调控基因表达等多种重要生理功能中发挥着重要作用，是一种重要的信使分子。过量的NO具有神经毒性，与其衍生物产生的毒性作用可导致神经细胞死亡。NO通过上调Bax，Bax的移位及对线粒体外膜通透性的改变导致细胞凋亡，NO诱导的细胞凋亡可通过Bcl-2和Bax蛋白表达的变化而发挥作用。

在多种死亡信号诱导细胞凋亡中Bcl-2家族蛋白都发挥着重要的作用。其中主要调节细胞凋亡是Bcl-2与Bax，Bcl-2是一种具有抑制细胞凋亡作用的因子，其通过中和促凋亡物质、抑制促凋亡物质的释放等抑制神经元凋亡；而Bax可促进细胞凋亡。在凋亡调节过程中Bcl-2蛋白和Bax蛋白通过结合为二聚体而发挥作用，且二者作用相拮抗。Bcl-2蛋白表达减少或Bax蛋白表达增加时，促使细胞发生凋亡；而Bcl-2蛋白表达增加或Bax蛋白表达减少时，则抑制细胞凋亡。例如，在Aβ_25-35诱导的PC12细胞凋亡中，Bcl-2mRNA及蛋白表达下降，而Bax mRNA及蛋白表达升高。而CXCL12可通过上调Bcl-2的表达，下调Bax表达而发挥对神经元凋亡的保护作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-硝基-L-精氨酸甲酯的用途。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

N-硝基-L-精氨酸甲酯的用途，具体为N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备治疗中枢神经系统神经元兴奋毒性损伤的药物方面的应用。

进一步的，N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备治疗由谷氨酸介导的中枢神经系统神经元兴奋毒性损伤的药物方面的应用；N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备治疗由N-甲基-D-天门冬氨酸介导的中枢神经系统神经元兴奋毒性损伤的药物方面的应用。

更进一步的，N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备降低NOS活性的药物方面的应用。

N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备提高抗凋亡蛋白Bcl-2抑制凋亡活性的药物方面的应用；具体为N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备提高Bcl-2mRNA及蛋白表达水平的药物方面的应用。

N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备降低促凋亡蛋白Bax促进凋亡活性的药物方面的应用；具体为N-硝基-L-精氨酸甲酯在制备降低Bax mRNA及蛋白表达水平的药物方面的应用。

更进一步的，N-硝基-L-精氨酸甲酯为治疗药物的活性成分，其有效浓度为0.1～99.9%。所述药物的制备方法为：取有效量的N-硝基-L-精氨酸甲酯与常规药剂赋形剂如填充剂（糖醇类如乳糖、淀粉等）、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸钙等）、助流剂（如气相二氧化硅等）、稳定剂（如抗氧化剂等）、增塑剂、崩解剂等混合制备成如片剂、胶囊剂、注射液等药物剂型。

本发明的有益效果：

本发明以NMDA诱导皮层神经元损伤，建立兴奋性神经毒性模型，结果显示，N-硝基-L-精氨酸甲酯可以降低NOS的活性，减少NO的合成，从而减少NMDA诱导的细胞凋亡。RT-PCR结果显示，与NMDA组相比，L-NAME组Bcl-2mRNA表达升高，Bax mRNA表达降低；Western blot检测结果显示，与NMDA组相比，L-NAME组Bcl-2蛋白的表达升高，Bax蛋白的表达降低（P<0.01）。