[发明专利]一种药物中间体1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别是一种以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料进行缩合、酯化、还原和碘代反应制备1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的方法。

背景技术

phosphonosulfonates（BPH-652）原为必治妥药厂开发的降胆固醇药，其结构式为：最近由美国伊利诺大学与台湾中央研究院共同发明BPH-652可对抗超级金黄色葡萄球菌，目前已进入临床II医学实验（①Sarah Crunkhorn,Nature Reviews Drug Discovery7,291(2008)，②E.Oldfield,and Y.C.Song,US Appl.(2012)2012022024），其制备方法已由该研究小组报道，具体是以3-苯氧基苯甲醛与膦酰基乙酸三乙酯等为原料经多步反应制备1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯，其存在反应步骤多，工艺复杂，操作不安全等问题（①Y.C.Song et.al.J.Med.Chem.2009,52,3869，②Y.C.Song,et.al.J.Med.Chem.2009,52,976.）。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：针对现有技术中的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法存在的工艺复杂及操作不安全等问题，提供一种工艺较为简单及操作较为安全的以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料进行缩合、酯化、还原和碘代反应制备1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料在有机碱催化下进行缩合反应制备得3-(三苯氧基苯基)-2-丙烯酸，进行酯化和还原反应获得3-（3-三苯氧基苯基)-1-丙醇，再进行碘代反应制备得1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯，具体工艺流程如下：

一种药物中间体1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其具体步骤如下：

（1）(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸的制备

以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料，在有机碱催化下，在70-110℃的反应温度下搅拌反应12-24h，TLC跟踪，反应结束后，冷却至室温将溶液倾入冷水中，用浓盐酸调节pH值为2，减压过滤，水洗，重结晶，收集产品得白色固体(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸。

进一步，所述步骤（1）中的有机碱为吡啶和哌啶的混合物或三乙胺和哌啶的混合物，按摩尔比计，3-苯氧基苯甲醛：吡啶：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3，3-苯氧基苯甲醛：三乙胺：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3；反应温度优选为80-95℃。

（2）（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯的制备

以步骤（1）制备所得的(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸为原料，在酸催化作用下与无水甲醇回流反应6-18小时，TLC跟踪，反应结束后冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油状物（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯。

进一步，所述步骤（2）中的酸为硫酸或对甲基苯磺酸，按摩尔比计，E-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸:酸=1：0.03-0.05，E-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸:甲醇=1：3.0～6.5。

（3）3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇的制备

以步骤（2）制备的（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯为原料，以聚乙二醇为溶剂，室温搅拌下分批加入硼氢化钠，在55-75℃下反应8-16小时，TLC跟踪，用稀盐酸中止反应，用有机溶剂S1萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得黄色油状3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇。

进一步，所述步骤（3）中的的聚乙二醇为PEG200或PEG400，有机溶剂S1为乙醚、乙酸甲酯或乙酸乙酯，硼氢化钠与原料的摩尔比为2.0-4.0：1。

（4）1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备