[发明专利]一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法，更具体的，涉及一种泊沙康唑的固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole，商品名为Noxafil)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染（如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等），该药由美国Schering-Plough 公司研制上市，是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p) 活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。

含结晶形式的泊沙康唑（40 毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil? 被批准用于口服治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl 念珠菌病，包括耐受其它唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗以预防由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/ 毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方法。载体的存在不仅防止具有较高固液表面张力的单个药物颗粒的聚集/黏附，而且也构建了其中药物的溶解度较高的一个微环境，从而增加难溶性药物的溶解度。尽管药学文献经常报道固体分散体的应用，但由于这些结构物理不稳定性（老化作用），储存期间，相分离，结晶生长或无定型（亚稳态）向晶态转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。因此，针对具体的药物选择合适的载体以防止再结晶非常重要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中三唑类抗真菌药物泊沙康唑在小肠溶解性差，生物利用度低的缺点，提供一种新型泊沙康唑固体分散体及其制备方法和其药物应用。

针对上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，由泊沙康唑和羟丙甲纤维素（HPMC）组成。

本发明提供的泊沙康唑固体分散体中，其中泊沙康唑与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:0.5~20，优选泊沙康唑与HPMC的重量比为1:11~20或1:1~5，更进一步的，优选泊沙康唑与HPMC的重量比为1:1.5。

当本发明的固体分散体中泊沙康唑与HPMC的重量比低于1:0.5时，发现泊沙康唑不能完全分散在载体HPMC中，而当泊沙康唑与HPMC的重量比超过1:20时候，制备获得固体分散体表面黏度增加，并且将所制备的固体分散体进一步成型时，在含有有效剂量的泊沙康唑时，使得制备的片剂尺寸过大或难以装填进胶囊。因此，确定泊沙康唑与HPMC的的重量比为1:0.5~20。

其中，本发明中所使用的HPMC含有足够的甲氧基和羟丙基以保证其具有很好的水溶性，所述的HPMC优选含有羟丙基含量为4%～12%（wt），甲氧基含量为19.0%~30.0%（wt）。进一步的，优选所述的HPMC中甲氧基含量为28%~30%（wt），羟丙基含量为7%～12%（wt）。