[发明专利]一种制备伏立康唑关键中间体的新方法

权利要求书

1.一种用立体选择性的手性氨基醇催化剂制备伏立康唑关键中间体的方法，其特征在于将1-(4-氯-5-氟嘧啶-6基)卤代乙烷(I)溶于非极性有机溶剂中，通入干燥的氮气置换，-10～50℃，加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(II)，手性氨基醇催化剂(III)、锌铜偶和有机碱，反应完成后得到中间体(IV)(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，经过氢化脱卤后得到关键中间体(V)(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，拆分得到伏立康唑(VI)(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；

其中所述的结构式如下:

2.如权利要求1所述的方法，其特征是1-(4-氯-5-氟嘧啶-6基)卤代乙烷用4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶经过常规卤化反应制得卤代烃，结构式(I)的X为氯，溴或碘；1-(4-氯-5-氟嘧啶-6基)卤代乙烷相对于1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(II)的用量为1.2～2.0eq。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是所用非极性溶剂从甲苯，苯，乙醚，四氢呋喃，乙腈中选择。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是手性催化剂为4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲醇，即弱金鸡纳碱，别名辛可宁，其相对于1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(II)的用量为1.0～2.0eq。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是锌铜偶为锌粉经稀酸活化后，加入硫酸铜水溶液，搅拌得固体，真空干燥后制得；其相对于1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(II)的用量为1.5～2.5eq。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是有机碱从三乙胺，吡啶，2-甲基吡啶，二异丙基乙胺中选择；有机碱相对于1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(II)的用量为2.0～4.0eq。

7.如权利要求5要求的方法，其特征是所述的稀酸是指稀盐酸。