[发明专利]具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱的合成及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱的合成及其药物组合物，属于药物合成技术领域。

背景技术

2012年，世界卫生组织指出，癌症已是导致人类死亡的一个主要原因，目前每年在全球夺去700多万人的生命，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年可能将超过1310万。据全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。专家预计，2020年，因癌死亡人数将超过400万。

尽管目前抗癌药物已有生物烷化剂(Bioalkylating Agengts)、天然产物药物、金属铂配合物等类型，如专利CN1569862A中提出了一种由甲氧基乙酸根Pt(II)胺配合物用于癌症的治疗，但这与癌症种类的多样性、多发性相比较还是急切寻求选择性强、毒副作用小、具有独特构效关系的抗癌新药，这已成为人类当今生命科学和化学科学中急迫而重大的前沿研究课题之一。

昆布氨酸是源自海洋植物海带中的一种具有独特生物活性的非蛋白质氨基酸，用其合成抗癌新药具有天然无毒、可水溶性、生物相容性好的优点，是目前尚待开发的医药宝库。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱及其药物组合物的合成方法，并进行药理学分析，以表征该化合物的具抗癌活性作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下。

具抗癌活性的昆布氨酸希夫碱及其药物组合物的合成方法，具体包括：

(1)昆布氨酸缩丙醛希夫碱的合成：

将40mmol(2.88g)丙醛用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有40mmol(7.56g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约5mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得白色目标产物。室温下目标产物很稳定，难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，在水中溶解性良好。

(2)双昆布氨酸缩乙二醛希夫碱的合成：

将40mmol(2.32g)乙二醛用10mL无水乙醇稀释，缓慢滴加到溶解有80mmol(15.12g)昆布氨酸的40mL乙醇溶液中。滴加完毕后温度缓慢升至70℃，继续反应4小时。蒸发溶液至余下约10mL，加入冰乙醇20mL，有大量沉淀生成。将溶液过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得微黄色目标产物。室温下目标产物很稳定，难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，在水中溶解性良好。

(3)昆布氨酸缩3,5-二溴水杨醛希夫碱的合成：

按(1)所示方法合成，将方法中的丙醛用3,5-二溴水杨醛代替，获得预期产物。

室温下目标产物很稳定，难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，在水中溶解性良好。

(4)昆布氨酸缩2-羟基-1-萘醛希夫碱的合成：

按(1)所示方法合成，将方法中的丙醛用2-羟基-1-萘醛代替，获得预期产物。

室温下目标产物很稳定，难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，易溶于水。

(5)昆布氨酸缩2-吡啶甲醛希夫碱的合成：

按(1)所示方法合成，将方法中的丙醛用2-吡啶甲醛代替，获得预期产物。

室温下目标产物很稳定，难溶于四氯化碳、氯仿和苯，微溶于甲醇、乙醇，易溶于水。

针对上述化合物进行药理学分析研究，具体包括：

(1)化合物与DNA相互作用的研究：

本发明化合物与DNA相互作用能力研究，应用鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)作为研究对象。鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)用NaCl/Tris-HCl(pH＝7.16)缓冲溶液配制成10^-4M的溶液，测量260nm和280nm处的吸光度(A)，A260/A280在1.8～1.9的范围内，说明HS-DNA溶液符合实验要求。测量HS-DNA在260nm处的吸光度，根据朗姆-比尔定律计算DNA的浓度(以DNA碱基对的摩尔浓度计，ε260＝6600L·mol^-1·cm^-1)。