[发明专利]一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑肠溶片中及其制备方法。该埃索美拉唑肠溶片为口服，其中埃索美拉唑由多个小丸荷载，小丸荷载埃索美拉唑后外包裹隔离层和肠溶层。另外，本发明还设计该制剂的制备方法，本制备方法可以提高在压片过程中小丸的耐压性，避免肠溶包裹层被破坏。

背景技术

胃食管反流性疾病(GERD)-糜烂性反流性食管炎的治疗-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗-胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病，现在已有多种碱盐形式，如钠盐、镁盐等。

质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium），是奥美拉唑的单一异构体，即（S）-异构体。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。

但是，埃索美拉唑在酸性和中性介质中会被降解；而且在酸性环境中，降解尤为迅速。该活性化合物的稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某些程度上受光的影响。因此作为口服药物，胃液的破坏尤为明显，已上市的相关制剂大都采用了保护手段，阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触。在CN1152671C中描述了这样的肠溶衣包衣制剂。所述制剂将含有活性物质和任选的碱性物质的独立肠溶衣包衣的单元与片剂赋形剂混合，并将其压制成多单元片剂。但是，正如这篇专利里描述的：“当将含有酸不稳定物质的肠溶衣包衣的小丸压成片时就出现了各种问题。如果肠溶包衣层经不起将小丸压成片，则敏感的活性物质将被渗透的酸性胃液所破坏，即在压片后小丸的肠溶包衣层的耐酸性将会不足。”在该专利中，申请人从材料和工艺两个方面叙述了其解决这个问题的办法。材料方面，该申请人认为：“在Drugs Made In Germany,37No.2(1994),p.53中描述了肠溶包衣颗粒的控释片剂。该文献阐明了甲基丙烯酸共聚物（L30D-55)与丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的组合物适于用作压制成片剂的肠溶包衣颗粒的包衣聚合物。参照例III表明，当配制酸敏感物质例如奥美拉唑的多单元片剂时，这种推荐的方法不适用。压成片剂的小丸的耐酸性太低。所引用的参考文献Drugs Made In Germany还述及，使用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料将导致在压片过程中包衣小丸经不起所使用的压力。由此出人意料地发现本发明用L30D-55包衣的小丸（参见下文中的实施例）可以压制成符合需要（包括可接受的片剂的耐酸性）的片剂。”。工艺方面，该申请人认为：“用于制备多单元片剂的致密方法（压制）必须不显著地影响肠溶衣包衣的小丸的耐酸性。换句话说，肠溶包衣层的力学性质，例如挠性和硬度以及厚度必须保证达到美国药典中对肠溶包衣制品所规定的要求，并且在将小丸压成片的过程中耐酸性的下降不超过10%。”该专利发明人认为通过限定肠溶层的力学性质如挠性和硬度以及厚度，可以解决采用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料时，片剂压制过程中对肠溶层的破坏。在其权利要求7-8中，对肠溶层的限定包括：“肠溶包衣层的维氏硬度小于8；权利要求1的片剂，其特征在于所述的包覆独立单元的肠溶包衣层的厚度至少为10微米。”