[发明专利]埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

奥美拉唑，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，能有效抑制胃酸分泌，并用作抗溃疡药物。奥美拉唑是手性化合物，其中硫原子是立体异构中心。因此奥美拉唑是其两种单一对映体奥美拉唑的R-和S-对映体的外消旋混合物。

埃索美拉唑的化学名为：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，该化合物为奥美拉唑的S-异构体。埃索美拉唑的结构如下：

据报道，埃索美拉唑具有改善的药代动力学性质，并改善了治疗效果如较低的个体间差异程度。埃索美拉唑镁是埃索美拉唑的镁盐形式，是公知的胃离子泵抑制剂，并由阿斯利康公司开发，其商品名为NEXIUM。经证实，埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S构型，其镁盐形式并不会改变构型，仍为S构型。其中埃索美拉唑镁盐有若干种结构不同的形式，包括无水化合物、单水化合物、二水化合物、三水化合物等，以及多晶型和无定形形式。

现有技术中，埃索美拉唑镁三水合物通过拆分进行制备的方法，主要包括两个关键步骤。步骤一是以奥美拉唑为起始原料进行拆分得到埃索美拉唑；其中拆分方法包括采用手性柱或者包结拆分法。手性柱方法局限于分析水平，难以规模化。包结拆分方法，一般利用S-联萘酚与S-奥美拉唑形成SS包合物，利用其与SR包合物在溶解性质的不同进行分离，然后在碱性条件下游离出埃索美拉唑。包结拆分方法存在如下几个问题：（1）为了获得高光学纯度的埃索美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑过量（S)-联萘酚，而该试剂昂贵，成本较高；（2）拆分过程中使用了苯类溶剂，毒性较大，残溶超标；（3）SS包合物的光学纯度较低，其对映体过量值在90%左右，需要对埃索美拉唑进一步纯化，操作繁琐、损失大、收率低。步骤二是埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾盐，钾盐过滤后与无机镁盐反应得到埃索美拉唑镁，再反应生成埃索美拉唑镁的水合物。步骤二先生成钾盐再过滤的方法，导致终产物的收率较低，不适用于工业化规模生产。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的产物埃索美拉唑镁三水合物的纯度及收率较低，制备过程的残溶超标，且成本较高等问题，提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1）：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2～3小时，加入磷酸氢二钠搅拌1～1.5小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2；

步骤（2）：步骤（1）制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1～2小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；

步骤（3）：在步骤（2）制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8～10小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；

步骤（4）：在步骤（3）制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种或它们的混合物；

步骤（5）：步骤（4）制得的中间体4埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，然后加入无机镁盐水溶液，搅拌析晶，过滤，于30℃～40℃干燥48小时，得到埃索美拉唑镁三水合物。

本发明的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，在拆分步骤，通过加入磷酸氢二钠可影响产物的pH值，从而能有效提高产物的异构体纯度。发明人通过大量筛选发现，尤其当磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2时，能显著产物的异构体纯度。同时，发明人通过大量试验发现，在步骤（4）生成埃索美拉唑粗品时，加入一定量的无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，可以有效提高产物的收率，且操作简单、可行。同时，在生成水合物的步骤，采用埃索美拉唑粗品在氢氧化钠碱性醇溶液中直接与无机镁盐生成埃索美拉唑镁水合物的方法，摒弃了现有技术中先制备钾盐，再用钾盐固体与无机镁盐反应生成埃索美拉唑镁水合物的方法，产物收率提高10%以上，同时产物纯度也显著提高。