[发明专利]一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及阿西马朵林合成的重要中间体1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的制备工艺。 

背景技术

阿西马朵林是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，目前处于三期临床研究阶段。作为一种κ-阿片受体激动剂，阿西马朵林可升高IBS患者的敏感阈值，耐受性良好，具有良好的应用前景。 

1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷(Ⅰ)是制备阿西马朵林的重要中间体，其结构式如下： 

专利CN1297435A，DE19827633，DE4215213，DE19531464和CN96111404.5，CN13108843C报道了化合物(Ⅰ)的制备方法，合成路线如下：

 该工艺经过两步反应得到目标产物，操作繁琐，后处理步骤多，不利于工业化生产。

发明内容

为了克服上述制备方法中存在的缺陷，本发明公开了一种“一锅法”制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的新工艺。该工艺采用氨基保护的L-苯甘氨酸与s-3-羟基吡咯烷为原料，在催化剂作用下，室温反应3-5 h，然后加入还原剂LiAlH₄，加热回流反应3-5 h得到目标产物。其反应方程为： 

其中：R为H或OR₁。

R₁为C1-C3的直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基等。 

具体步骤为: 

 氨基保护的L-苯甘氨酸和s-3-羟基吡咯烷溶于非质子性溶剂，加入二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，室温搅拌3-5 h后向反应液中加入还原剂LiAlH₄，升温至回流搅拌反应3-5 h；水/THF(1/1,V/V)淬灭反应；过滤，滤液浓缩得油状物，浓盐酸溶解油状物，二氯甲烷洗涤1次，水相调节pH不小于9，用二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，浓缩得到产品。

溶剂为氯仿，甲苯，四氢呋喃(THF)，乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环等非质子性溶剂，优选THF。 

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不构成对本发明的限制。

实施实例：1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的制备。 

实施实例一 

向100 mL三口瓶中加入2.23 g(10.0 mmol)2s-N-乙氧基羧基-2-苯基甘氨酸、3.1 g(15.0 mmol)DCC、0.135 g(1.0 mmol)HOBT和1.00 g(11.5 mmol)(3s)-3-羟基吡咯烷，加入50 mL THF搅拌反应4 h。向反应瓶中分批次加入1.33 g(35.0 mmol)氢化铝锂，然后加热回流反应4 h，滴加入10 mL水和THF为1:1的混合溶剂淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用50 mL 2 mol/L的盐酸溶解油状物，30 mL二氯甲烷洗涤一次，水相调节pH=10，用50 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相浓缩得到浅黄色油状物1.903 g，产率为86.51%。¹H NMR (400 MHz, DMSO),δ ppm 7.39-7.19 (m, 5H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.66-3.32 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.61 (ddd, J = 24.97, 13.46, 8.51 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.98 (q, 2H),1.55 (ddd, J = 12.90, 8.98, 5.00 Hz, 1H).

实施实例二