[发明专利]卢索替尼的氘代衍生物

说明书

本发明涉及卢索替尼的氘代衍生物。本发明的一种实施方案提供了式A的化合物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及治疗本文公开的适应症的方法。

发明背景

目前许多药物存在不良的吸收、分布、代谢和/或排泄（ADME）性能的问题，这阻碍了其广泛应用或限制其在某些适应症中的用途。不良的ADME性能也是候选药物在临床试验中失败的主要原因。尽管制剂技术和前药策略在某些情况中可以用于改善某些ADME性能，但是这些途径往往不能解决许多药物和候选药物存在的根本性ADME问题。一个这样的问题是快速代谢，其导致一些本应高效治疗疾病的许多药物过快地从体内清除。快速药物清除的可能的解决方案是频繁或大剂量服药以达到足够高的药物血浆水平。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，如患者对给药方案的依从性差、较高剂量下变得更急剧的副作用以及治疗成本的增加。迅速代谢的药物还可能使病人暴露于不希望的毒性或反应性的代谢物。

另一个影响许多药物的ADME局限性是毒性或生物反应性代谢物的形成。因此，一些接受药物的患者可能发生中毒，或该药物的安全剂量可能受到限制以使得患者接受次最优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方式可以帮助减少临床不良反应，但通常这种不希望的代谢物的形成对于化合物的代谢是固有的。

在某些选择的情况下，代谢抑制剂将与过快清除的药物共同施用。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样的情况。FDA(美国食品和药物管理局)推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）（通常负责这些药物的代谢）的抑制剂利托那韦共同给药(参见Kempf,D.J.等,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦造成不良反应，并加重了原已必须已经服用组合的不同药物的HIV患者的药物负担。相似地，为了降低在治疗假性延髓情绪(pseudobulbar affect)中右美沙芬的快速CYP2D6代谢，CYP2D6抑制剂奎尼丁被添加到右美沙芬中。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这极大地限制了其在潜在联合治疗中的用途(参见Wang,L等,Clinical Pharmacology andTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67;以及在www.accessdata.fda.gov上的奎尼丁的FDA标签)。

一般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。

改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜能。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。