[发明专利](2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，更具体的说是涉及一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

阿加曲班（Argagtroban）为化学合成类药物（化学名：(2R,4R)-4-甲基-1-[N～2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物,（Ⅰ）。结构式如下：

自从1978年日本Mitsubishi公司首次报导阿加曲班的抗凝血活性以来，科学家们对其化学合成、生物活性以及临床应用进行了深入的研究。1990年首次在日本上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。在阿加曲班的结构中含有一个重要的反式哌啶酸结构单元：(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制备阿加曲班过程中作为(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅱ)是重要中间体，结构式如下：

作为已有的制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，在美国专利（US6440417）中，介绍了以手性铑催化剂作用下的不对称氢化的方法来制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法使用了价格昂贵的手性铑催化剂，因而极大限制了规模化生产。合成路线如下：

在文献(Agami,C.;Bisaro,F.;Comesse,S.;Guesné,S.;Kadouri-Puchot C.;Morgentin,R.European Journal of Organic Chemistry,2001,2385-2389)中介绍了以手性苯甘氨醇衍生物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，合成路线如下：

该方法起始原料不易得到，且使用了价格昂贵的铂催化剂，因而不利于规模化生产。

在文献(Alegret,C.;Santacana,F.;Riera,A.Journal of Organic Chemistry,2007,72,7688-7692)中介绍了以手性环氧化物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路线如下：

该方法起始原料不易得到，合成路线较长，且使用了价格昂贵的Grubbs催化剂和氧化铂催化剂，导致该过程难以进行规模化生产。

在文献(a)Cossy,J.;Belotti,D.Tetrahedron Letters,2001,42,2119-2120；b)Cossy,J.;Belotti,D.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2001,11,1989～1992)中介绍了以4-甲基哌啶为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯的方法，合成路线如下：

该方法起始原料易得，在丁基锂作用下通过氯甲酸苄酯在哌啶的2-位引入羧基，但由于得到的是对映体，因而需要进行进一步的拆分才能得到单一构型的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯。

另外，在日本专利（JP53-73569;JP56-104866）中介绍了以4-甲基哌啶为反应底物合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路线如下：

该过程方法得到的产物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的多个异构体的混合物，需要借助化学拆分剂进行化学拆分才能得到(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，收率较低，难以实现规模化生产。

综上所述，以上文献报导的合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法存在明显不足之处：要么原料来源困难，要么催化剂价格昂贵，要么反应选择性差、收率低，要么合成路线长等。因此，本领域急待开发环境友好、选择性高、收率好、低成本的制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种反应条件易控，成本低，收率高，操作过程简便，适合于规模化生产的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：

一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法，可按如下步骤依次实施：