[发明专利]水溶性大黄酸及其衍生物的胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性大黄酸及其衍生物的胆碱盐、其制备方法及其在制备治疗糖尿病及其糖尿病并发症药物中的应用。

背景技术

大黄酸（IIc）是中药大黄中的主要活性物质之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝抗纤维化等药理作用，对治疗骨关节炎等疾病疗效显著。近年来研究表明，大黄酸可用于治疗糖尿病以及糖尿病并发症等疾病。

大黄酸为黄色无定形固体，不溶于水，仅微溶于乙醇等有机溶剂。由于大黄酸不溶于水，不能被胃肠道完全吸收，导致其生物利用度很低。另外，大黄酸还存在口服后在体内达峰时间过快，体内驻留时间过短，容易与肠壁粘附等药代动力学方面的缺陷。大黄酸的物理化学性质和药代动力学特性限制了大黄酸本身作为药物进行开发，所以有必要对大黄酸进行修饰，改变大黄酸的物化性质和药代动力学行为，使其持续长久的发挥药效功能。通过对大黄酸酚羟基乙酰化制得大黄酸的前药化合物1,8-双乙酰大黄酸（IIa），可以有效地改善大黄酸的物理化学性质和药代动力学行为。然而，双乙酰大黄酸（IIa）在水中的溶解度仍然很低，双乙酰大黄酸与金属离子形成盐是改善其水溶性问题的有效途径，例如，EP0243968披露了1,8-双乙酰大黄酸钾盐和钠盐的制备及其应用，但双乙酰大黄酸钾盐和钠盐为强碱弱酸盐，水溶液呈碱性，pH值较高，人体生理上难以接受，如降低pH值，则制剂稳定性受到影响。因此，研究开发具有良好水溶性并能改善其生物利用度的大黄酸衍生物及其盐具有重要意义。

发明内容

本发明涉及一种如通式（I）所示的水溶性大黄酸及其衍生物的胆碱盐，其改善了如式（II）所示的大黄酸及其衍生物在水中的溶解性，提高了大黄酸在体内的暴露量和生物利用度，从而可能提高大黄酸的疗效，

其中：R¹和R²各自独立地为氢或C(O)R³，R³选自氢、取代或未取代的C_1-10烷基。

在本发明的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的水溶性大黄酸及其衍生物的胆碱盐，但本发明不仅限于以下结构：

另一方面，本发明提供了一种制备如通式（I）所示的大黄酸及其衍生物的胆碱盐的方法，

该方法包括如式（II）所示的大黄酸及其衍生物与胆碱混合后得到如式（I）所示的胆碱盐的步骤，

其中，R¹和R²各自独立地为氢或C(O)R³，R³选自氢、取代或未取代的C_1-10烷基。

本发明还公开了如式（IIb）所示的化合物，化合物（IIb）经大黄酸与己酸酐反应而制得，

本发明还公开了如通式（I）所示的大黄酸及其衍生物的胆碱盐以及化合物（IIb）在制备治疗糖尿病及糖尿病并发症药物中的应用，所述糖尿病并发症包括：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病大血管病变、糖尿病睾丸病、糖尿病性阳痿、糖尿病视网膜病和糖尿病神经病变。

本发明还公开了一种药物组合物，其含有如通式（I）所示的大黄酸及其衍生物的胆碱盐或如式（IIb）所示的化合物，以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及上述药物组合物在制备治疗糖尿病及糖尿病并发症药物中的应用，优选所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病大血管病变、糖尿病睾丸病、糖尿病性阳痿、糖尿病视网膜病或糖尿病神经病变。

除非有相反陈述，本发明中的术语具有下列的含义：