[发明专利]1‑取代菲基‑N‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一种在1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。

背景技术

肿瘤是机体中成熟的或在发展中的正常细胞，在有关因素的作用下，呈现过度增生或异常分化而形成的新生物，通常形成肿块，故名肿瘤。肿瘤分为良性和恶性两类，恶性肿瘤常称为癌症,是一种严重威胁人类健康的常见病、多发病。现今，癌症已成为全世界第二位的致死病因，2007年，大约有760万人死于癌症，占全球死亡病人的13%。国际癌症研究机构(IARC)发布的最新报告《2008世界癌症报告》显示，到2010年，癌症将超越心脑血管疾病，成为人类头号杀手；到2030年，全球癌症患者将达7500万，死亡人数将达1700万。在我国癌症已成为第一位的致死病因，近20年来我国的癌症死亡率上升了29%。因此，寻找高效低毒的治疗肿瘤的方法是当前医学及药学科研工作者应迫切解决的重要问题。

微管蛋白抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物，临床应用的作用于微管蛋白的抗肿瘤药物主要来源于天然植物，如紫杉醇类和长春碱类，但这些化合物毒性大、生物利用度低、价格昂贵。

那可丁(noscapine)是阿片中具有四氢异喹啉结构的生物碱，临床用于镇咳，无镇痛，镇静和呼吸抑制等特性，也不使人产生欣快感或依赖性。近年来，以那可丁为代表的四氢异喹啉天然产物及其衍生物在抗肿瘤方面的潜在应用前景也吸引了人们的注目。在对秋水仙碱相似结构化合物的随机抗肿瘤作用筛选过程中，Joshi研究小组发现了那可丁的抗肿瘤活性。那可丁及其衍生物那可丁及其衍生物可作用于微管，抑制其动态不稳定性，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，起到抗肿瘤作用。它们具有抗肿瘤活性作用明显、毒副作用小、广谱、作用机制独特、口服吸收好、方便、安全、衍生物多等特点，具有广泛的开发空间。因此那可丁及其衍生物有望被开发为新一类抗肿瘤药物。

天然产物Combretastatin家族是一类具有广阔前景的抗肿瘤化合物，其中化合物CombretastatinA-4(CA-4)因其具有高效的抗肿瘤活性特别是抗耐药肿瘤活性、高选择性、低毒性成为研究热点。CA-4与秋水仙碱结构相似，能在远小于其MTD时即发挥活性作用，可与秋水仙碱竞争微管蛋白上结合位点。一系列的构效关系研究表明，本品属秋水仙碱样微管组装抑制剂，而非长春碱类。

随着全球肿瘤患者的不断增加，开发新的具有较高的药理活性、疗效确切的抗肿瘤药物以适应临床的需要将是药物研发的一个必然趋势。

发明内容：

采用活性片段拼合原理，我们将那可丁的异苯并呋喃酮片段替换为顺式二苯乙烯的结构片段，而后将二苯乙烯片段进行分子内偶联，即得到1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物，考察四氢异喹啉1位取代基对其抗肿瘤活性的影响，研究该类化合物的作用机制及构效关系。按照四氢异喹啉类衍生物的合成通法，我们设计并合成了20个具有菲环取代的四氢异喹啉类衍生物，并对其抗肿瘤增殖及迁移侵袭活性进行深入的研究。

本发明的目的是提供具有良好的抗肿瘤增殖及迁移侵袭活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其类似物。

本发明的另一目的是提供上述1位具有取代菲基的6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其衍生物的制备方法。

本发明的新型1-取代菲基-N-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物具有下述通式(I)的结构：

其中

R=C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀烷基酰基,，C₆-C₁₂芳基酰基,，氨基酸，氨基酸盐,C₁-C₁₀烷基或者C₆-C₁₂芳基取代胺甲酰基；

R₁=H，C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀烷氧基；其取代个数为1个、2个或3个；