[发明专利]一种雷洛昔芬中间体的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种雷洛昔芬中间体的合成方法，属于医药化工领域。

发明背景：

盐酸雷洛昔芬是美国礼来公司研发的第二代选择性雌激素受体调节剂，用于预防与治疗骨质疏松症和乳腺癌，具有下式化学结构：

6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]-苯并噻吩[b]盐酸盐，即化合物2，是盐酸雷洛昔芬合成的关键中间体，高纯度高收率地得到该化合物对于盐酸雷洛昔芬的合成具有重大的意义。

J.Med.Chem.，1984，27，1057-1066.报道了无水氯化铝为催化剂，化合物3和化合物4通过傅克酰基化反应制备化合物2：

反应收率仅为65.5％，同时由于底物化合物4具有三个富电子的芳香环，导致反应的选择性较差，副产物多，不易纯化。

EP0062503A1同样采用无水氯化铝进行傅克酰基化反应，通过“一锅法”直接得到盐酸雷洛昔酚，除了具有同上的缺点外，终产物的金属铝残留较多，铝污染严重。

CN1132205从化合物3和化合物4出发，以三氯化硼或三溴化硼代替无水氯化铝，通过“一锅”直接得到盐酸雷洛昔酚。尽管避免了铝污染，产品收率达到了88％，然而三氯化硼或三溴化硼价格昂贵，同时具有强烈的刺激性，极易吸潮，不适合工业化生产：

发明内容：

本发明的主要目的是提供一种高选择性、高收率的雷洛昔芬中间体6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]-苯并噻吩[b]盐酸盐的合成方法。

本发明的技术方案是一种6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]-苯并噻吩[b]盐酸盐，即化合物2的合成方法，其特征在于，

将化合物3和化合物4加入到有机溶剂中，分批加入六羰基钼，磁力搅拌反应，反应完毕后过滤、滤液依次经水、饱和食盐水各洗涤一次，有机相浓缩，干燥得到目标产物2。

本发明的技术方案是，反应所选的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种或多种混合溶剂，优选二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，溶剂用量为化合物3的8-10倍(mL／g)；

本发明的技术方案是各反应物用量的摩尔比为化合物3∶化合物4∶Mo(CO)₆≈1∶1∶0.01-0.04；反应温度为5-20℃；反应时间为0.5-3h。

本发明的有益效果是Mo(CO)₆为催化剂催化化合物3和化合物4进行傅克酰基化反应制备化合物2，反应选择性好，副产物少，反应收率高达95％，产品HPLC纯度为98％，满足后续反应的需要。

具体实施方式：

实施例1：

在2L的反应瓶中加入化合物3(121.68g，0.4mol)，化合物4(108.14g，0.4mol)及二氯甲烷(1200ml)，降温至5℃，分批加入Mo(CO)₆(10.56g，0.04mol)，在此温度下搅拌反应3h。过滤，滤除固体，滤液依次用水和饱和食盐水洗涤两次(300ml×2)，有机相经旋蒸浓缩得到浅黄色固体，70℃烘干得目标产物204.9g，收率95.2％，HPLC纯度为99.1％。

实施例2：

在500ml的反应瓶中加入化合物3(30.42g，0.1mol)，化合物4(27.03g，0.1mol)，1，2-二氯乙烷(250ml)，将体系冷却至10℃，分批加入Mo(CO)₆(2.64g，0.01mol)，在此温度下搅拌反应2h。过滤，滤除固体，滤液依次用水和饱和食盐水洗涤两次(70ml×2)，有机相经旋蒸浓缩得到浅黄色固体，70℃烘干得目标产物52.25g，收率97.1％，HPLC纯度为98.3％。

实施例3：

在1L的反应瓶中加入化合物3(60.84g，0.2mol)，化合物4(54.07g，0.2mol)，二氯甲烷(500ml)，20℃下分批加入Mo(CO)₆(5.28g，0.02mol)，在此温度下搅拌反应0.5h。过滤，滤除固体，滤液依次用水和饱和食盐水洗涤两次(100ml×2)，有机相经旋蒸浓缩得到浅黄色固体，70℃烘干得目标产物103.96g，收率96.6％，HPLC纯度为98.1％。