[发明专利]埃罗替尼衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.结构式如（I）所示的埃罗替尼衍生物：

其中，R₁为氢基、甲基、甲氧基、氨基、氯基、硝基、苯基中的一种，R₂为苄基或乙基甲醚基。

2.根据权利要求1所述的埃罗替尼衍生物，其特征在于：所述R₁为氢基、甲基、氯基中的一种，R₂为乙基甲醚基。

3.根据权利要求1所述的埃罗替尼衍生物，其特征在于：所述R₁为氢基，R₂为苄基。

4.权利要求1所述埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

（1）结构式如（II）所示的间氨基苯乙炔和（III）所示的4-氯-6,7-二(2-取代)喹唑啉，醇溶液中，20℃～70℃温度下搅拌反应制备得到式（IV）所示的埃罗替尼中间体；其中，所述间氨基苯乙炔、4-氯-6,7-二(2-取代)喹唑啉的摩尔比为1.0：0.95～1.25；

              

（2）在醇溶液中，加入结构式如（V）所示的芳基叠氮以及结构式如（IV）所示的埃罗替尼中间体，在五水硫酸铜和VC钠作用下，20℃～70℃温度下搅拌至反应完全；其中，所述芳基叠氮、埃罗替尼中间体、五水硫酸铜、VC钠的摩尔比为1.0：0.95～1.15：0.95～1.35：1.95～2.85；

步骤（1）、（2）中，所述醇溶液为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或其相应的醇水溶液，其中，醇水溶液中，醇与水的体积比为1.0：0.5～2.0。

5.根据权利要求4所述的埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述醇溶液为叔丁醇/水溶液，其中叔丁醇与水的体积比为1：1；所述反应温度为20～40℃，所述反应采用TLC跟踪检测。

6.根据权利要求4或5所述的埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述芳基叠氮、埃罗替尼中间体、五水硫酸铜、VC钠的摩尔比为1.0：1.0：1.08：2.14。

7.根据权利要求4所述的埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后经萃取、干燥、过滤旋干、重结晶得纯化后的产物。

8.根据权利要求4所述的埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

（1）在甲醇中，加入摩尔比为1.0：1.1的间氨基苯乙炔和4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，50℃温度下搅拌反应制备得到N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺；

（2）在甲醇中，加入苯基叠氮和N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，在五水硫酸铜和VC钠作用下，30℃温度下搅拌至反应完全；其中，所述苯基叠氮、N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺、五水硫酸铜、VC钠的摩尔比为1.0：1.0：1.08：2.14；

（3）后处理：用二氯甲烷萃取两次, 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后，用乙醇重结晶得目标产物。

9.根据权利要求4所述的埃罗替尼衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

（1）在乙醇中，加入摩尔比为1：1的间氨基苯乙炔和4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，70℃温度下搅拌反应制备得到N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-苄氧基)]喹唑啉-4-胺；

（2）在叔丁醇/水溶液中，加入苯基叠氮和N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(苄氧基)]喹唑啉-4-胺，在五水硫酸铜和VC钠作用下，40℃温度下搅拌至反应完全；其中，所述叔丁醇与水的体积比为1：1，基苯基叠氮、N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(苄氧基)]喹唑啉-4-胺、五水硫酸铜、VC钠的摩尔比为1.0：1.0：1.08：2.14；

（3）后处理：用二氯甲烷萃取两次, 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后，用乙醇重结晶得目标产物。

10.权利要求1所述埃罗替尼衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。