[发明专利]一种唑来膦酸一水合物晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于治疗骨质疏松药物领域，具体涉及唑来膦酸一水合物晶型及其制备方法。

背景技术

唑来膦酸（Zoledronic acid），化学名称为1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸一水合物，结构式如式1所示：

                                                                    。

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及Paget’s病（变形性骨炎），全世界患骨质疏松的总人数超过2亿，造成骨折患者130万～160万。随着年龄的增加，20%的男性、60～70岁的妇女中1/3患骨质疏松；我国根据不同地区的调查资料显示，骨质疏松患者在6000万～8000万之间，其中妇女占绝大多数，女性骨质疏松的发生率是男性的6～8倍。Paget's骨病的临床表现呈多样性，因受累骨部位不同而异。病变可以局限在一处骨组织，也可以侵犯全身多处骨骼，最常侵袭骨盆、腰骶脊柱、颅骨、股骨、胫骨。最常见的症状是Paget's病性骨痛。骨质疏松症治疗的药物，目前主要可分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。唑来膦酸通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。

关于唑来膦酸一水合物的晶型，现有技术中公开如下：

WO/ 2005/005447公开了唑来膦酸的多种晶型及其制备方法。该公开描述了晶型I、II、XII和XVIII (它们是唑来膦酸的一水合物)，以及晶型XV、XX和XXVI(它们是唑来膦酸的无水形式)的制备；

中国专利CN201110360390.X公开了一种唑来膦酸一水合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为12.1°、12.6°、14.8°、16.1°、16.4°、17.4°、20.6°、21.1°、21.6°、22.3°、23.3°和25.5°显示有特征峰。

鉴于唑来膦酸一水合物的药用价值，仍需对其晶型进行研究，提供具有含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定及晶型稳定、适用于制成药物制剂的唑来膦酸的晶型。

发明内容

出人意料的，本发明人发现了一种新的唑来膦酸一水合物的晶型，含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定，为唑来膦酸药品的临床应用提供了安全保障。

一种唑来膦酸一水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：12.8±0.2、23.0±0.2、25.7±0.2、35.1±0.2。其中位置12.8±0.2峰的相对强度为100%。

上述唑来膦酸一水合物的晶型，其特征在于，

（1）    12.8±0.2峰的相对强度为100%，25.7±0.2峰的相对强度不低于30%；或者

（2）    12.8±0.2峰的相对强度为100%，25.7±0.2峰的相对强度不低于30%，23.0±0.2、35.1±0.2峰的相对强度不低于5%。

上述唑来膦酸一水合物的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在12.8±0.2、23.0±0.2、25.7±0.2、35.1±0.2位置有峰，还在以下位置有峰：15.7±0.2、18.8±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2、26.3±0.2、29.2±0.2、32.4±0.2、33.1±0.2。

唑来膦酸一水合物存在多种晶型，不同晶型的唑来膦酸一水合物在溶解度、杂质含量、晶型稳定性及质量稳定性等方面有显著差异，从而影响唑来膦酸制剂的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。对唑来膦酸一水合物原料药的晶型及其稳定性进行研究，可以保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响疗效的发挥。

本发明人通过大量的研究，发现：上述唑来膦酸一水合物晶型，晶型稳定，在加速条件下放置6月后或在遮光、室温条件下放置24月，晶型保持一致（即与0月的晶型一致），不存在晶型转化的现象，晶型稳定性良好。

上述唑来膦酸晶型，其特征在于，还包括杂质，所述的杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光、室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.3%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.2%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%。