[发明专利]口服混悬液形式的包含黄酮类组分和黄原胶的药物组合物

说明书

本发明涉及包含地奥司明和任选的其它黄酮类化合物以及作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液，还涉及其在治疗静脉功能不全中的用途。

优选地，本发明涉及用于口服施用的黄酮类组分和黄原胶的高剂量混悬液，还涉及其在治疗静脉功能不全中的用途。

所述黄酮类组分是从芸香科提取物中获得。用于本发明的纯化的和微粒化的黄酮类组分包含87%至93%的地奥司明和相伴的其它黄酮类。所述的其它黄酮类占所述含量的约10%，包含2.5%至5.0%的橙皮苷、0.9%至2.8%的异野漆树苷、0.9%至2.8%的蒙花苷和低于1%的香叶木素。微粒化的黄酮类组分的粒度严格低于5μm，优选地低于4μm、3μm、2μm且更加优选地低于1.6μm。

为了治疗下肢的慢性静脉功能不全的表现，将本发明的黄酮类组分以1000mg至3000mg范围的每日剂量施用。考虑到黄酮类组分在胃肠道中的高度代谢，因此在每次施用时都必须给予高剂量的该活性成分。此外，基于黄酮类组分的治疗是长期治疗，为了鼓励患者对治疗的顺应性，需要使施用简单化。因此，优选开发以下制剂，其对于老年人易于服用，并且对于将药物带出家门的患者服用时不需要加水。

从芸香科提取的本发明的黄酮类组分的治疗性用途已经在专利说明书EP0 711 560中描述。该专利说明书描述了包含1000mg黄酮类组分的高剂量泡腾颗粒组合物。但是，那些泡腾颗粒必须在服用前在水中分散。

包含黄酮类和黄原胶的可饮用溶液已经在专利说明书US5,240,732中描述。该专利说明书公开了其中黄酮类已经溶于乙醇中的溶液，与本发明不同的是，其涉及其中黄酮类组分是均质分散的水性混悬液。

包含多酚类和分散稳定剂的可饮用混悬液已经在专利申请US2012/0070475中描述。根据该申请US2012/0070475的混悬液包含低剂量的槲皮素和排他性地使用结冷胶作为分散稳定剂。

本发明的主题是包含作为活性成分的地奥司明和任选的其它黄酮类化合物以及作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液形式的药物组合物。

优选地，本发明的主题是包含作为活性成分的黄酮类组分和作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液形式的药物组合物。

在药物组合物中黄酮类组分的百分比是7%w/w至20%w/w。

在药物组合物中黄酮类组分的量是1000mg至3000mg，包括其端点，例如2000mg、1500mg和2500mg。

本发明的含有高剂量活性成分的口服混悬液必须具有适合的粘度，一方面，适合于使该混悬液在生产设备中流动，并在施用时流出小药囊；另一方面，适合于防止该黄酮类组分在小药囊中发生沉淀，并允许其在一段时间内保持稳定。

为了满足全部这些功能特性，该口服混悬液必须满足特定的流变性质。

该混悬液的粘度必须不依赖于其经受剪切力的时间。在施加压力后，无论施加压力持续多长时间，该混悬液都必须能够恢复其初始粘度。因此，在0.01至1000s^-1的剪切范围下该混悬液的粘度必须是可逆的。该流变特性，即该混悬液在各时期中在静止下都能完全恢复其粘度，对于在抽泵和预包装步骤中、从运输到储存、直至最终消费者使用在小药囊中的口服混悬液都是必要的。

此外，该混悬液的粘度可能有必要不依赖于15℃-60℃的温度范围，这尤其是在生产完成时和运输、终产品加工和包装步骤中的温度范围。

使用Anton Paar流变仪或Brookfield流变仪进行粘度检测。用两种类型的流变仪所获得的结果是完全相当的。

本发明的口服混悬液所需的流变特性和稳定性是借助于将该药物组合物增稠而获得。通过使用增稠剂来获得该药物组合物的增稠作用。

本发明的增稠剂是黄原胶。黄原胶是包含作为主要己糖类的D-葡萄糖和D-甘露糖的高分子量阴离子多糖。在溶液中，黄原胶的分子互相结合形成缠结的分子网络。

在本发明药物组合物中黄原胶的浓度是0.45%w/v至0.55%w/v(包括端点)。例如，黄原胶的浓度可以是0.50%w/v、0.47%w/v、0.53%w/v。

在该药物组合物中黄原胶的量是0.30%w/w至0.60%w/w。

按照本发明的含有高含量的黄酮类组分的口服混悬液形式的药物组合物不含表面活性剂。表面活性剂通常用于口服混悬液是为了改善混悬液中颗粒的分散和润湿性。

除了黄酮类组分和黄原胶以外，本发明的药物组合物还包含一种或多种可药用赋形剂，例如防腐剂、香味剂、甜味剂或pH调节剂。

例如，赋形剂的实例可以是：