[发明专利]一种沙克列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括步骤：

（1）、卡宾试剂A的制备：

以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1，然后控制温度25-60℃、控制滴加速率为1ml/min逐滴滴入二碘甲烷后，搅拌反应0-2h，即得卡宾试剂A；

上述反应过程中所用的催化剂碘、溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1和二碘甲烷的量，按碘：溴化亚铜：Zn粉：有机溶剂1：二碘甲烷为1 mol：203 mol：2030 mol：6090 mol：923 mol；

所述的有机溶剂1为乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃；

（2）、底物溶液B的制备：

将(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂2中，得到底物溶液；

所述的有机溶剂2与步骤（1）中的有机溶剂1相同；

上述所用的(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯和有机溶剂2的量，按(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H -吡咯-1-甲酸叔丁酯：有机溶剂2为1mol：0.6L;

（3）、成环反应：

控制温度为-15-20℃条件下将卡宾试剂A与底物溶液B进行混合，在-5-60℃下搅拌反应3h，得到反应液；

然后加入为上述反应液体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度5-10℃，搅拌1h后有固体析出，过滤得滤液后用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，控制温度为40-45℃进行旋干，即得(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2- 羧酸甲酯；

上述的卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的比例，按体积比计算，即卡宾试剂A：底物溶液B为1：1。

2.如权利要求1所述沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所选用的温度为28-32℃，搅拌时间为30min。

3.如权利要求1或2所述沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤（3）中卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的温度为5-10℃，反应温度为30-34℃。

4.如权利要求3所述沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂1为乙醚。