[发明专利]（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及治疗绝经后妇女骨质疏松症药物醋酸巴多昔芬关键中间体的合成。 

背景技术

醋酸巴多昔芬，英文名为Bazedoxifene Acetate，其结构式为： 

醋酸巴多昔芬最初由惠氏公司研制，后转让给辉瑞制药，是第三代选择性雌激素受体调节剂，主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。2009年4月在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，2010年在日本上市，商品名为Viviant，2013年10月在美国批准上市，商品名为Duavee。 

目前，报道的制备巴多昔芬的方法比较简单可行的有以下两种： 

由路线图可知，两种方法都需要用到中间体“1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐”通过该中间制备关键中间体“（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇”。目前，1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐国内供应厂家比较少而且都不能工业化生产价格昂贵，并且该化合物本身具有相当大的毒性，不利于环保和劳动保护，采用该路线实现工业化较困难。 

我公司开发的一种新的制备（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇方法，不仅所用操作简单、收率高，整个过程没有使用到毒性特别大的原料，三 废少，对环保不会造成太大的压力，是一条绿色、环保的工业化路线，可极大地降低醋酸巴多昔芬的合成成本，有利于该药品的国产化，极具市场价值和社会价值。 

发明内容

本发明提供了以低毒的2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇为起始原料制备（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇的方法，不仅解决了现有工艺过程原料毒性大的问题，而且产品质量好、收率高。 

技术方案 

（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇的制备方法经过下面的反应过程。 

过程一： 

以2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇为原料和对甲苯磺酰氯为原料、有机碱作为缚酸剂，在二氯甲烷中反应得到2-（氮杂环庚烷-1-基）乙基-4-甲基苯磺酸酯。 

过程二： 

以2-（氮杂环庚烷-1-基）乙基-4-甲基苯磺酸酯和4-苯酚钠衍生物为原料发生磺酸酯醇解成醚反应得到式（Ⅲ）。 

如果R’=-CH₂OH，则得到如式（Ⅰ）的化合物：（4-（2-（氮杂环庚烷-1-基）乙氧基）苯基）甲醇 

如果R’=-CHO，得到的中间体还需要经过一步还原反应得到如式（Ⅰ）的化合物。 

具体实施例

实施例一：2-（氮杂环庚烷-1-基）乙基-4-甲基苯磺酸酯的制备 

称取2.15克2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇（15.0mmol）与20ml无水吡啶混合，搅拌降温至0℃，加入2.86克对甲苯磺酰氯（15.0mmol）。加毕，于室温下反应3小时，加入水淬灭反应，继续搅拌30分钟，加入二氯甲烷，搅拌下滴加入1M盐酸调PH=6-7，搅拌30分钟后静置分层，二氯甲烷层先后用水和饱和盐水洗涤，然后干燥（无水硫酸钠），过滤，减压蒸出二氯甲烷，得到一紫色油状物，不用纯化直接用于下一步反应。 

实施例二：4-（2-(氮杂环庚烷-1-基）乙氧基)苯甲醛的制备