[发明专利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。

背景技术

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。2012年6月，富士药品株式会社及三和化学研究所共同向日本厚生劳动省提交上市申请，2013年6月28日，Topiroxostat片获得批准。

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈（Topiroxostat）的化学结构如下：

此化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

中国专利ZL02819276.1、EP1471065B1最早报道了其合成路线：

该路线先将异烟酸氮氧化物（VIII）与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应17小时，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物（VII），再与三甲基硅氰在氩气保护下回流反应16小时，柱层析得到式（IV）化合物，再与水合肼反应得到式（III）化合物，再与式（II）化合物反应合成目标产物（I）。该路线反应时间长，产物不好纯化，而且用到昂贵、剧毒物质三甲基硅氰，操作危险性高，而且不环保。

 

文献（Tetrahedron Letters; vol. 49; nb. 28; (2008);p. 4369 – 4371）报道了以下两种合成路线：

路线一：

该路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后经过去保护步骤，而且也用到剧毒、昂贵的三甲基硅氰，操作危险性高，且成本较高。

路线二：

该路线要用到便宜的氰化剂氰化锌，属于剧毒物质，操作中危险性很高，对环境污染严重。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种新的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明的方法包括如下步骤：以式（VI）所示化合物为起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物与式（II）化合物最后合成式（I）化合物，反应式如下：

。

优选为：

本发明的方法包括如下步骤：

步骤一：式（VI）化合物异烟酸甲酯与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁（即七水硫酸亚铁）和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯，

步骤二：式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯，

步骤三：式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到式(III)化合物2-氰基异烟肼，

步骤四：式(III)化合物2-氰基异烟肼与式（II）化合物反应得式(I)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈。

更优选为：

本发明的方法包括如下步骤：

步骤一：以式（VI）所示化合物为起始原料，合成式（V）化合物

将式（VI）化合物异烟酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中，冷却到-20～20 ℃，加入浓硫酸、硫酸亚铁和双氧水，加完后，10～100 ℃反应2-10小时，向体系中加入柠檬酸钠水溶液，用碳酸氢钠调pH=7～8，用二氯甲烷萃取，从产物中收集式（V）化合物。

步骤二：式（V）化合物经脱水反应得到式（IV）化合物

将式（V）化合物加入到反应溶剂中，加入脱水剂，-20～200℃，反应0.5～6小时，反应完后，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液，调pH=7～8，析出固体，得式（IV）化合物。

步骤三：式（IV）化合物再与水合肼反应得到式（III）化合物

将式（IV）化合物加到甲醇中，加入水合肼，0～20℃反应50分钟～2小时，过滤，得到式（III）化合物。

步骤四：式（III）化合物与4-氰基吡啶反应得式（I）化合物