[发明专利]苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体地，涉及苯基苄基醚类衍生物及其制备方法，其部分化合物被放射性核素标记后作为Aβ斑块显像剂，以及所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默症（Alzheimer′s Disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD多发于老年人群，统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均为6.6%，已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病之一。目前我国正在快速步入老龄化社会，预计到2030年，我国65岁以上人口占比将超过日本，成为全球人口老龄化程度最高的国家。目前全球每7秒钟便新增一名AD患者，每年新发病例460万例；预计到2050年，这一数字将过亿。可见，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期诊断方法及治疗药物具有极其重要的意义。

研究表明，AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑（SPs）和神经细胞内的神经纤维缠结（NFTs）是AD的两大主要病理特征。且脑内的Aβ斑块沉积在AD发病前的10～20年就已经开始（Braak,H et al.Acta Neuropathol.,1991,82:239-259）。因此，利用脑内的Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过单光子计算机扫描（SPECT）或正电子发射断层扫描（PET）等核医学影像技术，可以无创伤的从分子水平上早期诊断AD（Cai L S et al.Curr Med Chem.,2007,14:19-52）。

在过去的研究里，用于核医学PET显像的Aβ斑块显像剂发展迅速，通过对硫磺素-T（ThT）和刚果红（CR）这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。如2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[¹¹C]PIB（匹茨堡化合物B）是目前使用最为广泛的Aβ斑块显像剂（Klunk W E et al.Annals of Neurology.,2004,55:306-319），它的类似物[¹⁸F]GE-067由于采用了¹⁸F标记，临床应用前景可能更大（Koole M et al.J.Nucl.Med.,2009,50:818-22）；二苯乙烯衍生物[¹⁸F]BAY94-9172正在积极的开展三期临床试验（Rowe C C et al.Lancet Neurol.,2008,7:129-35），[¹⁸F]AV-45已经获得美国FDA批准（Wong D F et al.J.Nucl.Med.,2010,51:913-20）。

然而，用于SPECT显像的Aβ斑块显像剂还没有获得突破性进展，其中¹²³I标记的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[¹²³I]IMPY是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂（Newberg,A B et al.J.Nucl.Med.2006,47:748-754），但由于其体内稳定性差而很快被淘汰。其他放射性碘标记的Aβ斑块显像剂也普遍存在脂溶性高、脑清除缓慢、体内脱放射性碘的缺点。

因此，若能开发出一类全新的与脑内Aβ斑块具有高亲和力的化合物，并对其进行放射性核素标记，从而得到一种能够用于AD的早期诊断的Aβ斑块显像剂，势必将会有巨大的应用前景和经济价值。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于，提供苯基苄基醚类衍生物。该类化合物与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和力，属于诊断和治疗AD的全新化合物。

本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于，提供一种利用所述苯基苄基醚类衍生物制备得到的Aβ斑块显像剂。

本发明的另一目的在于，提供所述Aβ斑块显像剂在制备诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用，包括AD的早期诊断。

本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗AD的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式（I）所示：

其中，X可以为O，NH或S；Y₁和Y₂各自独立地表示-CH-或氮；