[发明专利]一种新的氮杂环庚烷衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及治疗绝经后妇女骨质疏松症药物醋酸巴多昔芬关键中间体的合成。 

背景技术

醋酸巴多昔芬，英文名为Bazedoxifene Acetate，其结构式为： 

醋酸巴多昔芬最初由惠氏公司研制，后转让给辉瑞制药，是第三代选择性雌激素受体调节剂，主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。2009年4月在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza，2010年在日本上市，商品名为Viviant，2013年10月在美国批准上市，商品名为Duavee。 

目前，报道的制备巴多昔芬的方法比较简单可行的有以下两种： 

由路线图可知，两种方法都需要用到中间体“1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐”这个关键的中间体。该中间体国内供应厂家比较少而且都不能工业化生产，价格昂贵。目前报道的合成方法主要是以氮杂环庚烷为原料与1，2-二氯乙烷发生亲电取代反应，如下式所示： 

该方法使用的原料氮杂环庚烷本身就价格昂贵且毒性很大，而且另一种原料1，2-二氯乙烷为毒性较大的一类溶剂，并且它有两个反应位点，反应控制不当易于产生两个氯均发生取代的产物，所以该方法并不是理想的工业化路线。 

我公司开发的一种新的制备1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐的方法，不仅所用原料价格便宜，而且操作简单、收率高，整个过程没有使用到毒性特别大的原料，三废少，对环保不会造成太大的压力，是一条绿色、环保的工业化路线，可极大地降低醋酸巴多昔芬的合成成本，有利于该药品的国产化，极具市场价值和社会价值。 

发明内容

本发明提供了一种用1,6-己二醇为原料制备1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐的方法，不仅解决了现有工艺过程原料毒性大、成本高、杂质多的问题，而且产品质量好、收率高。 

技术方案 

1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法共三步反应： 

第一步以1，6-己二醇和对甲苯磺酰氯为原料、有机碱作为缚酸剂，在二氯甲烷中反应得到1，6-二对甲苯磺酸己二醇酯。 

第二步反应以1，6-二对甲苯磺酸己二醇酯和乙醇胺为原料发生磺酸酯氨解反应得到2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇。 

第三步2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇发生卤代反应得到1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐或者1-（2-溴乙基）氮杂环庚烷氢溴酸盐 

具体实施例

实施例一：1，6-二对甲苯磺酸己二醇酯的制备 

称取1.77克1，6-己二醇（15.0mmol）与30ml无水吡啶混合，搅拌降温至0℃，加入8.58克对甲苯磺酰氯（45.0mmol）。加毕，于室温下反应3小时，加入3ml水淬灭反应，继续搅拌30分钟，加入二氯甲烷，搅拌下滴加入1M盐酸调PH=6-7，搅拌30分钟后静置分层，二氯甲烷层先后用水和饱和盐水洗涤，然后干燥（无水硫酸钠），过滤，减压蒸出二氯甲烷，残留物先经过柱层析纯化（二氯甲烷/正己烷/丙酮=48：50：2），再经过重结晶处理（二氯甲烷/正己烷）得到5.12克1，6-二对甲苯磺酸己二醇酯（80%）。Mp:77-79℃，¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.25-1.27(m,4H),1.57-1.60(m,4H),2.45(s,6H),3.97(t,J=6.3Hz,4H),7.34(d,J= 8.4Hz,4H),7.77(d,J=8.4Hz,4H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ21.60,21.75,28.26,70.08,127.96,130.00,133.01,144.96;HRMS(ESI)m/z计算值C20H26O6S2Na[M+Na]⁺449.1064;实测值449.1068。 

实施例二：2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇的制备 

一定量的1，6-二对甲苯磺酸己二醇酯与过量的乙醇胺和甲苯混合，搅拌加热至120℃，反应2小时，反应毕，减压蒸出过量的乙醇胺，残留物中加入二氯甲烷，然后先后用水和饱和盐水洗涤，干燥（无水硫酸镁）、过滤、蒸馏除去二氯甲烷，残留物经过柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯=98：2）得到油状物2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇，收率90%。 

Bp：97℃（14mmHg） 

实施例三：1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐的制备 

一定量的2-（氮杂环庚烷）-1-乙醇与二氯甲烷混合，加入5摩尔当量的氯化亚砜和催化剂量的DMF，搅拌加热至回流，反应2小时，降温过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，异丙醇重结晶，真空干燥得1-（2-氯乙基）氮杂环庚烷盐酸盐，收率85%。Mp:208-209℃。