[发明专利]硝呋太尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及药物化合物的制备方法。 

背景技术

硝呋太尔（Nifuratel），化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-恶唑烷酮，分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，其结构式如下式所示： 

硝呋太尔对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物。目前以其为主成份的片剂、栓剂、油膏剂已在我国和许多国家上市。 

专利US3288787、BE635608、FR1588152、GB969126中介绍的以甲基（2-羟基-3-氯丙基）硫醚为原料，在氢氧化钠强碱性环境中，经过肼解得到3-甲巯基-2-羟基丙基肼，肼解产物与碳酸二乙酯，在碱性条件下环合得到3-氨基-2-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮，再与5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯的硫酸水解产物缩合得到硝呋太尔粗品，醋酸重结晶得到硝呋太尔，如路线1所示。 

路线1 

在这些公开中，肼解反应采用的原料甲基（2-羟基-3-氯丙基）硫醚不易得到，肼解反应在强碱性条件下进行，对设备的腐蚀性大，环合反应及缩合反应未见收率报道。并且，在这些公开中均采用金属钠与甲醇现时制备甲醇钠作为环合反应 的催化剂，金属钠的使用给工业化生产带来了潜在的危险性。文献FR4544报道了以甲硫醇钠和环氧氯丙烷为起始原料，经肼解、环合、缩合得到硝呋太尔，未见收率报道，该路线如下面的路线2所示。 

路线2 

以上专利报道中，中间体的分离提纯基本上都用到了高真空减压蒸馏，不利于工业化生产。 

CN102863434A、CN103232445A与CN102391259采用了路线2的方案。其中，CN102863434A使用甲醇钠进行环合反应反应，避免了金属钠的使用，但还是存在操作复杂，减压蒸馏进行产物分离，收率较低的缺点。CN103232445A在肼解反应步骤中采取“乙醇带水”的后处理方法得到肼解产物，但没有描述过量的肼如何除去。过量的肼会影响后续的缩合反应，导致副产物增加。CN102391259采用色谱柱分离纯化最终产物，生产效率底，成本高，不适合工业化规模生产。 

CN101037434A和CN100516063C中披露以硫脲作为起始原料，以硫酸二甲酯作为甲基化试剂（如路线3所示），虽然避免了使用甲硫醇钠的异味，但硫酸二甲酯属于剧毒化合物，给生产又带来了安全隐患。 

路线3 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种简便的、高收率的制备高纯度硝呋太尔的方法，使得该方法简单易行、低污染、适用于工业化生产。 

本发明的方法包括制备方法，其包括：（1）以环氧氯丙烷与甲硫醇钠合成2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷；（2）使水合肼与2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷反应，合成3-甲硫基-2-羟基-丙基肼；（3）使碳酸二乙酯与3-甲硫基-2-羟基-丙基肼反应，制备N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮；（4）将5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯在酸性条件下水解，制备5-硝基糠醛；以及（5）使5-硝基糠醛与步骤（3）获得的N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮反应，获得硝呋太尔，其中，在步骤（1）中，用15-冠醚-5为催化剂。 

在优选的实施方式中，步骤（4）中的酸性条件是通过引入磷酸获得，5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯与磷酸的反应摩尔比为1﹕0.2～0.5，反应后的体系不用分离，直接进入后续反应。 

在优选的实施方式中，步骤（4）中，5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯与磷酸的摩尔比为1﹕0.2-0.5。 

在优选的实施方式中，步骤（1）中，环氧氯丙烷与15-冠醚-5的摩尔比为1﹕0.05～0.1。 

在优选的实施方式中，步骤（1）中，环氧氯丙烷与甲硫醇钠的摩尔比为1﹕1-1.1。 

在优选的实施方式中，步骤（1）中，向反应后体系引入水，然后分离出水相。 

在优选的实施方式中，步骤（2）中，2-（甲硫基甲基）-氧杂环丙烷与水合肼的摩尔比为1:2.0-5.0，优选1:4.0-5.0。 

在优选的实施方式中，步骤（2）中，通过常压蒸馏除去过量的水合肼，得到的中间体直接进入后续的反应。