[发明专利]PLK抑制剂的盐类

说明书

本申请是申请号为201080033461.9（PCT/EP2010/060659）、申请日为2010年7月22日、发明名称为“PLK抑制剂的盐类”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及PLK抑制剂的新的结晶、水溶性盐类、其制备方法、该新的盐形式的水合物、溶剂化物与多晶型物、其在治疗中的应用及包含它们的药物组合物。

背景技术

癌症是人类死亡主要的原因；外科手术，辐射和化学治疗是对抗癌症的有用方法.

PLK1是适当有丝分裂的发展必需的丝氨酸苏氨酸激酶。

所有增殖性正常的组织中可见PLK1的表达，而其过表达在一系列的肿瘤、包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌和结肠癌中被观察到。当在癌细胞中RNAi导致PLK1耗竭时，抑制增殖和减少活力导致具有4N DNA内容物的细胞周期停滞，接着观察到细胞凋亡。尽管4种不同PLKs家族成员描述于人类，抑制酶活性或PLK1的耗竭足以导致在肿瘤细胞系中G2/M细胞周期阻断和细胞凋亡和在异种移植物模型中肿瘤消退。此外，对于其它PLKs，已经描述了肿瘤抑制功能，并且报告了，在非增殖性、分化的有丝分裂后细胞，例如神经元中表达的是PLK2和PLK3-而不是PLK1-，这表明PLK1特异性化合物可能具有更安全的特性(参见例如:Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer2006；6(4):321-30)

有丝分裂的抑制剂用于癌治疗是广泛接受的用于治疗多种人癌症的临床策略(参见例如:Jackson JR等人，Nature Reviews Cancer2007；7，107-117)。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)和长春花生物碱(长春新碱和长春碱)如下起作用：稳定微管或使微管去稳定，通过有丝分裂在细胞发展中具有灾难性后果。它们是用于若干肿瘤类型的一线治疗，所述肿瘤类型包括霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤、睾丸癌，神经元细胞和Wilms肿瘤(长春花生物碱)，并且它们是在顺铂-难治的卵巢癌，乳腺癌，肺和食管癌(紫杉烷类)中的二线治疗。但是，由于微管在过程中的作用，例如细胞迁移，吞噬和轴突的转运，使用这些试剂时经常观察到某些毒性，例如外周神经病。

专利申请WO2008074788中被描述和要求保护的吡唑并喹唑啉类(Nerviano Medical Sciences Srl.)是有效的PLK1抑制剂并且因此适用于治疗增殖障碍，特别是癌症。

化合物937具有下列式:

是上述专利申请描述的和要求保护的化合物之一。其中也描述了和要求保护了其制备，包含它的药物组合物和医药用途。

化合物937是1-(2-羟基-乙基)-8-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基]-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，并且其优选的制备描述于上述的专利申请实施例38和40中。

化合物937是难溶于水的晶体化合物，其显示小于0.1mg/ml的在水中的溶解度。

化合物937的溶解度在10%聚山梨酯80的5%葡萄糖溶液中是约4mg/ml，在含水50%聚乙二醇400的5%葡萄糖溶液中是约7mg/ml，并且当配制为盐酸盐或甲磺酸盐原位盐时是约8-9mg/ml。化合物937也适于2-8mg/ml近似范围的水性甲基纤维素（methocel）混悬剂。

得到的游离碱初始配制为原位盐或甲基纤维素悬浮液，以供早期药理及毒理评估使用。尽管解决了早期制剂方法问题，应用的制剂方法不适于发展口服制剂。

活性药物成分临床前研究需要将它溶解在适宜的赋形剂中的可能性。通常目的是赋予化合物水溶性，为了适于可注射的无菌配制剂的制备；快速溶解包含在固体剂型（例如硬明胶胶囊）中的药物物质并且立即-释放片剂也需要充分的水-溶解度。

观察到的化合物937不良溶解度使它难于配制和给药。

此外，游离碱是轻微吸湿性的，因为其显示在90%相对湿度(RH)在25℃最多吸收约1%的水。

湿气吸收对药粉来说也是一种严重的顾虑。例如湿气对药物、赋形剂和制剂的物理、化学和制造性质都具有显著的影响。其也是决定包装、储存、处理及保存期限的一项关键因素，因而成功的开发需要对吸湿性质有一个彻底的了解。