[发明专利]一种制备7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的方法，7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸是制备头孢菌素抗生素头孢克洛的关键母核，简称7-ACCA。头孢克洛是一种口服广谱头孢菌素抗生素，具有疗效好、安全、致敏性低等优点。

背景技术

头孢克洛由于疗效好、安全、致敏性低，适合于各类人群，有儿童抗生素美称。目前，我国的头孢克洛主要依赖进口，国内产量不高，主要原因是生产头孢克洛的母核7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的技术不成熟，不能大批量生产，制约了头孢克洛生产的发展。制备7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸主要以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯或7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄酯做为初始原料。现有的制备7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯和7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄酯的工艺技术，一种是用青霉素G钾扩环转化的方法，一种是用7-APA改造转化的方法。

在申请公布号为CN 103387584 A的专利申请中所述的7-ACCA制备方法中，从3-羟基头孢到7-ACCA的工艺路线如下：

此工艺路线中，使用了三氯化磷、五氯化磷等危险化学品，对环境污染很大，对安全生产压力大，反应条件苛刻。

在授权公布号为CN 102220403 B的专利中所述的7-ACCA制备方法工艺路线如下：

此工艺路线中，在氯化环节使用了三光气，但反应时间长，成本提高；在脱除苯乙酰基环节，使用了青霉素G酰化酶，但收率需要提高。

发明内容

本发明的目标是提供一种反应条件温和、安全、污染小、节能、收率高、生产成本低的制备7-ACCA的方法。

本发明的方法包括以下步骤：

1.按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亚砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的质量配比，分别称取物料备用；将三分之一的脱水的二甲基甲酰胺加入空的容器内，再加入氯化亚砜，控制温度在0-30℃，搅拌0.5-2小时；将剩余的三分之二的脱水的二甲基甲酰胺加入另一空的容器，再加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯，同时加入二甲基砜，控制温度在20-25℃，搅拌溶解，然后将前面制备好的二甲基甲酰胺和氯化亚砜溶液加入此溶液，搅拌并控制温度在0-30℃，搅拌反应2-8小时后，加入冰水冷却，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体,过滤并用少量清水清洗，然后真空干燥。

本步骤，也可以按照7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：二甲基甲酰胺：氯化亚砜：二甲基砜=1：5-40：0.3-3：0.005-0.016的质量配比，先将全部的脱水的二甲基甲酰胺和氯化亚砜加入空的容器内，控制温度在0-30℃，搅拌0.5-2小时，再加入二甲基砜，同时加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯，搅拌并控制温度在0-30℃，搅拌反应2-8小时后，加入冰水冷却，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯固体,过滤并用少量清水清洗，然后真空干燥。

2.按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：对甲酚 =1：2-10的质量配比，将7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯加入空的容器内，再加入对甲酚，保持温度45-50℃，搅拌0.5-2小时后，按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：5%碳酸氢钠溶液=1：5-15：10-30的质量比例加入乙酸乙酯和5%碳酸氢钠溶液萃取，将萃取得到的水层再按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯=1：10-20的质量比例，用乙酸乙酯萃取三次，然后按照7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯：乙酸乙酯：2当量浓度盐酸水溶液=1：5-15:0.2-0.5的质量比例，在萃取的水溶液内加入乙酸乙酯和2当量浓度的盐酸水溶液，搅拌混合液，收集有机层进行真空浓缩，然后在浓缩液中加入二乙醚，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸固体，过滤，用二乙醚洗涤，干燥。