[发明专利]喹啉衍生物的结晶

说明书

本申请是申请号为201010245688.1，申请日为2010年8月1日，发明名称为“喹啉衍生物的结晶及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及喹啉衍生物盐酸盐的结晶、所述结晶的制备方法、含所述结晶的药物组合物以及在医药领域的用途。

背景技术

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。

国际专利申请WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法，它的结构式如式Ⅱ所示：

它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性，抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物晶型具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质作出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的喹啉衍生物盐酸盐的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容

本发明提供了式Ⅰ化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐的三种结晶固体形式，分别为A型结晶、B型结晶和C型结晶。

其中A型结晶是指基本上不含结晶水和其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在晶面距d值约为处有衍射峰，典型的在处有衍射峰，进一步典型的在处有衍射峰。

B型结晶是指基本上不含结晶水和其它溶剂的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在晶面距d值约为处有衍射峰，典型的在处有衍射峰，进一步典型的在处有衍射峰。

C型结晶为含两个结晶水的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在晶面距d值约为处有衍射峰，典型的在处有衍射峰，进一步典型的在处有衍射峰。其热重分析（TGA）图谱（图8）可知，重量损失为7％，约2摩尔的水。

本发明另一个方面提供了上述A型结晶、B型结晶或C型结晶的结晶组合物。其中A型结晶的结晶组合物是指，组合物中式Ⅰ化合物的A型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式Ⅰ化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式Ⅰ化合物的B型结晶、C型结晶或无定型物。

B型结晶的结晶组合物是指，组合物中的式Ⅰ化合物的B型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式Ⅰ化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式Ⅰ化合物的A型结晶、C型结晶或无定型物。

C型结晶的结晶组合物是指，组合物中的式Ⅰ化合物的C型结晶占组合物重量的50％以上，优选在70％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量式Ⅰ化合物的其它结晶或无定型物，包括但不限于式Ⅰ化合物的A型结晶、B型结晶或无定型物。