[发明专利]一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤等药物中的应用。

背景技术

烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase,Nampt)又称为内脏脂肪素(visfatin)或前B细胞克隆增强因子(PBEF)。Nampt催化烟酰胺(nicotinamide,NAM)生成烟酰胺单核苷酸(nicotinaminde mononucleotide,NMN)，调控哺乳动物细胞必需能量物质NAD的水平，是NAD生成途径的限速酶，在细胞生理活动中起着至关重要的作用(Galli,U.,et al.Medicinal Chemistry of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase(NAMPT)Inhibitors，J Med Chem2013,56,6279-96.)。研究表明，Nampt与肿瘤的发生和发展密切相关，已经成为抗肿瘤药物研究中一个非常重要的新靶点。首先，肿瘤细胞具有很高的NAD消耗和代谢速率，肿瘤细胞比正常细胞对NAD的依赖性更强，更容易受到Nampt抑制剂的影响；其次，在肿瘤细胞中NAD作为必需的辅酶参与多种肿瘤必需物质的合成，而且，NAD能够显著降低环境中活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平，保护肿瘤细胞(Cerna,D.,et al.Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)activity by small molecule GMX1778regulates reactive oxygen species(ROS)-mediated cytotoxicity in a p53-and nicotinic acid phosphoribosyltransferase1(NAPRT1)-dependent manner，J.Biol.Chem.2012,287,22408-17;Vander Heiden,M.G.,et al.Understanding the Warburg Effect:The Metabolic Requirements of Cell Proliferation.Science2009,324,1029-33.)；此外，Nampt在血管新生、诱导血管内皮生长因子生成中起到重要的作用(Adya,R.,et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP-2/9production via MAPK and PI3K/Akt signalling pathways:novel insights into visfatin-induced angiogenesis，Cardiovasc Res2008,78,356-65.)。这些特点表明Nampt是肿瘤细胞维持NAD水平的重要限速酶，开发Nampt抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的新方向。

目前有研究报道的Nampt抑制剂有FK866(Hasmann,M.,et al.FK866,ahighly specific noncompetitive inhibitor of nicotinamide phosphoribosyltransferase,represents a novel mechanism for induction of tumor cell apoptosis，Cancer Res2003,63,7436-42.)和CHS-828(Hjarnaa,P.J.,et al.CHS828,a novel pyridyl cyanoguanidine with potent antitumor activity in vitro and in vivo，Cancer Res1999,59,5751-7.)，两者均已进入临床研究。

在前期研究中，发明人发现脲类化合物MS735，其化学结构式如式（Ⅱ）所示，该化合物对烟酰胺磷酸核糖转移酶表现出较好的抑制活性，并已申请中国发明专利(专利申请号为CN201110447488.9，发明名称为一种脲类化合物的应用，申请公布号为CN102670625A)。但是，该化合物还存在水溶性差等缺点。

发明内容