[发明专利]以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂的技术领域，具体涉及以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂制备用的浓缩液及其制备方法。

背景技术

甘草酸因具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，一直受到国内外研究者的重视。近年来的研究表明，甘草酸及其制剂除具有较强的抗炎、抗病毒、免疫调节作用外，还具有抑制细胞粘附因子（ICAM-1）的表达，抑制NF-кBp65的活化，阻断炎性细胞因子正反馈通路，抑制凋亡相关基因的表达的作用。甘草酸还能对脂多糖介导的NO和PEG-2起双向调节作用，即甘草酸低浓度时可以使NO和PEG-2产生刺激作用，高浓度时则对NO和PEG-2产生抑制作用。上市20多年来，甘草酸疗效确切，为医药专家所肯定。临床应用方面，甘草酸及其制剂是急慢性肝病、传染性、非传染性肝病保肝降酶治疗的首选药物。由于甘草酸药理活性的多样性，甘草酸及其制剂还广泛应用于各种类型肝炎治疗、急性肺损伤的保护、湿疹、皮肤瘙痒、玫瑰糠诊、对肿瘤化疗的保护作用以及非特异性的免疫调节作用等方面。

甘草酸的结构式如下∶

目前市场上甘草酸的主要制剂有日本进口的甘草酸单铵（商品名∶美能）注射液和胶囊。国内主要有甘草酸单铵注射液（商品名∶强力宁），甘草酸二铵注射液和胶囊（商品名∶甘利欣），异甘草酸镁（商品名∶天晴甘美）、甘草酸肠溶胶囊（商品名∶天晴甘平）等产品。

甘草酸的特殊分子结构导致其理化性质的特殊性，即水溶性差但亲水性强，因亲水性强而脂溶性差。这种特殊的溶解性能导致其难以快速通过胃肠道粘膜屏障，因而胃肠道吸收差，口服生物利用度很低；因此虽然甘草酸类口服制剂上市很久，但是注射液依然是其临床上的常用给药方式。为了提高其生物利用度，药学工作者做了大量的研究工作，例如甘草酸分散片（中国专利公开号：CN1857289）、滴丸（中国专利公开号：CN101152197）、口腔崩解片（中国专利公开号：CN1857290），纳米制剂（中国专利公开号：CN1586488）等；但是从已有的文献上来看，其生物利用度并没有显著的提高，因此目前并没有相应的品种上市。中国专利公开号CN1594332A公开了一种甘草酸磷脂复合物的制备方法，并依此作为中间体制备了甘草酸磷脂复合物的注射液以及口服肠溶制剂；我们的研究结果表明，甘草酸磷脂复合物易吸潮结块，流动性很差，直接压片以及填充胶囊的可行性差，溶出度不好；从专利中提供的药理数据看，动物实验中给予的是口服甘草酸磷脂复合物原料，而不是其最终的肠溶胶囊或片剂，相关的文献中也没有报道。综上所述，不难推断，以甘草酸磷脂复合物作为中间体制备的口服制剂仍然有很多的难题亟待解决。

发明内容

本发明的目的是解决现有甘草酸制剂存在的甘草酸极性强、生物利用度低的问题，提供一种以甘草酸磷脂复合物为中间载体的甘草酸自乳化制剂制备用的浓缩液；该浓缩液应具有脂溶性高、生物利用度高的特点，进而提高药物的疗效；

本发明的另一目的是提供甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，该方法应具有制作简单、成本较低的特点。

本发明的再一目的是提供前述甘草酸磷脂复合物的制备方法，该方法应具有复合率高、制作简便的特点。

本发明的第四个目的是将甘草酸自乳化制剂用浓缩液应用于制备保肝护肝药物。

为达到上述目的，本发明采用了如下技术方案∶

甘草酸自乳化制剂用浓缩液，该浓缩液中依次包括甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂，以及油相或脂肪酸酯，重量比例为1-2∶1-8∶2-5∶2-9。

所述乳化剂为labraosol、Cremophor EL35、Cremophor RH40、吐温80、吐温20、吐温85中的一种或者二种以上任意比例的混合，其HLB值推荐大于10。

所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或transcutol HP中的一种或者二种以上任意比例的混合。

所述油相是大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、山茶油或蓖麻油中的一种或多种的混合；所述油相应食用无毒、对胃肠道无刺激性。

所述脂肪酸酯是链长在C8-C10的中链脂肪酸甘油酯；其流动性、溶解性和自乳化性较好。